1例心血管危重症患者动脉置管冲洗用肝素诱发HIT可能的识别与分析

吴妍 李静 李晓宇 吕迁洲

[1.复旦大学附属中山医院药剂科 上海 200032；2.中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）药学部 合肥 230001]

近年来，我国心血管疾病患病率持续上升，推算现患人数已达3.3 亿[1]。危重症心血管病是心血管疾病中情况最危急、救治难度最大、死亡率最高的一组疾病[2]。将动脉导管置入桡动脉内实施有创动脉血压监测，可即时反馈心血管危重症患者血流动力学变化，便于临床更加及时地调控治疗策略，避免或减少血流动力学波动导致的严重并发症[3]。为保持动脉内导管通畅，临床主要采用低浓度肝素化生理盐水通过加压装置进行冲洗[4]。本文拟通过对1 例动脉置管的心血管危重症患者血小板减少的药物因素进行分析，为临床安全用药提供参考。

1 病史摘要

1.1 患者基本信息

患者，女，78 岁，体质量指数（BMI）35.49 kg/m2。2022 年6 月9 日因“反复心悸不适2 月，反复发作晕厥2 d”入院。入院查体：体温（T）36.7 ℃，血压（BP）167/87 mmHg，脉搏（P）82 次/min，律齐。肌钙蛋白0.039 ng/mL，氨基末端利钠肽前体6 005 pg/mL，肌酐185 μmol/L[估算肾小球滤过率22 mL/(min·1.73 m2)]，血气分析：pH 7.27，氧分压36.2 mmHg，血氧饱和度56.9%；血小板计数173×109/L，白细胞计数13.38×109/L，中性粒细胞百分比87.9%，血红蛋白114 g/L。心电图示窦性心律，Ⅲ度房室传导阻滞；床旁胸部X线示两肺炎症，两侧胸腔少量积液。既往有高血压、2 型糖尿病、脑梗死个人史。入院诊断：心律失常，Ⅲ度房室传导阻滞；高血压；2 型糖尿病；Ⅱ型呼吸衰竭；陈旧性脑梗死史；肾功能不全。

1.2 诊疗过程

入院后立即气管插管、呼吸机辅助通气，全麻下行临时起搏器植入术，术后呼吸机辅助通气，辅以镇静镇痛和营养支持治疗。同时，针对基础疾病，给予抗血小板、调脂、降压、扩血管、抑酸护胃及抗氧化护肾等治疗。考虑患者存在肺部感染，给予美罗培南联合莫西沙星抗感染，氨溴索化痰，完善痰细菌、真菌培养。2022 年6月11 日监测D-二聚体2.71 mg/L，2022 年6 月12 日D-二聚体4.82 mg/L，血小板计数163×109/L，加用那曲肝素钙注射液抗凝。2022 年6 月16 日逐步下调呼吸机参数，因血气分析及动脉血压监测需要，B 超引导下行桡动脉穿刺置管术，并给予低浓度肝素钠间断冲洗动脉置管，预防堵管。2022 年6 月20 日拔除气管插管，改为无创呼吸机辅助呼吸。患者病情平稳，2022 年6 月24 日行心脏永久起搏器植入术，并于术前停用那曲肝素钙注射液，术后生命体征平稳，血小板计数116×109/L。2022年6 月26 日凌晨患者突发意识障碍伴右侧肢体活动弱，血压偏低，头颅CT 平扫未及出血。考虑急性缺血性脑梗可能，因NIHSS 评分高，静脉溶栓和介入取栓获益不明确，未行溶栓，予以停用降压药物，血管活性药物升压，维持血压平稳。病程中，患者血小板计数进行性下降至57×109/L。2022 年6 月27 日持续下降至46×109/L，暂无出血症状。临床考虑疾病因素所致血小板减少可能性小，药物因素不能排除，予以停用莫西沙星，继续美罗培南抗感染。2022 年6 月29 日复查血小板计数59×109/L，患者意识有所恢复，停血管活性药物，血压可维持，撤除桡动脉置管。2022年7月3日复查血小板计数88×109/L，呈持续上升趋势。2022 年7 月4 日患者病情平稳，血小板计数回升至112×109/L。病程中患者主要治疗药物见表1，相关检验指标变化情况见图1。

图1 相关检验指标的变化趋势图

表1 主要治疗药物

2 分析与讨论

病程中，患者血小板计数2022 年6 月26 日开始下降为57×109/L，次日下降至最低值46×109/L，2022 年7月4 日恢复至正常范围。经临床会诊评估疾病因素所致血小板减少可能性小，考虑莫西沙星所致药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）不能排除，予以停用莫西沙星，复查血小板计数逐步回升。但临床药师通过对病例进行回顾分析，梳理病程中用药及血小板变化情况，考虑需进一步评估血小板减少的药物因素。从时间相关性及已知ADR 类型等5 条标准进行因果关系评价[5]，基本排除阿司匹林肠溶片、瑞舒伐他汀钙片、注射用泮托拉唑钠、注射用美罗培南、注射用谷胱甘肽、盐酸氨溴索注射液、沙库巴曲缬沙坦钠片、硝酸异山梨酯注射液及重酒石酸去甲肾上腺素注射液所致血小板减少的可能性。需进一步识别并分析可能引起血小板减少的其他用药：盐酸莫西沙星注射液、皮下注射用那曲肝素钙注射液及动脉置管冲洗用肝素钠注射液。

2.1 莫西沙星与血小板减少的相关性

目前，莫西沙星致血小板减少的病例报道有限，属罕见ADR[6]。可能的机制是莫西沙星依赖的免疫性血小板减少[7-8]。孙闻续等[9]通过检索2012—2018 年国内外关于莫西沙星致血小板减少的报道共9 例，归纳莫西沙星所致血小板减少的主要特点为：各剂型莫西沙星均可导致血小板减少症发生；在正常用法用量下，该ADR多出现在用药后10 d内，且可导致血小板计数急剧降低（8例报道血小板计数最低值下降至10×109/L 以下，其中5例报道血小板计数降至10×109/L）；甚至引发出血，部分患者可能伴发全血细胞减少或其他系统ADR。此外，文献报道[9]显示，莫西沙星导致血小板减少预后较好，经停药、对症治疗、适当输注血小板后，多数患者在2 周内血小板计数恢复至50×109/L 以上。

2022 年6 月26 日患者血小板计数开始下降为57×109/L，出现在使用莫西沙星后第17 天；2022 年6 月27 日血小板计数最低下降至46×109/L，未引发出血症状，不伴有全血细胞减少。以上临床表现与文献报道的莫西沙星所致免疫性血小板减少临床特点不完全相符。综合评估，临床药师认为莫西沙星不能完全解释该患者血小板计数的变化。

2.2 肝素类药物与血小板减少的相关性

肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）是在应用肝素类药物过程中出现、由抗体介导的肝素不良反应，临床上以血小板计数降低为主要表现，可引发静、动脉血栓形成，严重者甚至导致死亡[10]。HIT 可分为Ⅰ和Ⅱ型。Ⅰ型为良性过程，发生率为10%～20%，通常出现在使用肝素后的1～2 d，血小板计数降低一般不低于100×109/L，不会导致血栓或出血事件，可自行恢复，无需停药及特殊处理；Ⅱ型为免疫相关性，主要特征是血小板计数显著降低，伴或不伴有严重的血栓栓塞风险。除非特别说明，目前文献所指HIT 均为HIT Ⅱ型[11]。HIT 是肝素临床应用中最严重的ADR，发病率＜0.1%～7%[12]。HIT 临床特点如下[11]：①血小板减少：血小板计数下降至基线值的50%以上，且最低一般≥20×109/L；经典型HIT 血小板计数明显降低发生于肝素给药后的5～10 d（肝素给药首日定为0 d），约65%的HIT 患者停肝素1 周后血小板计数恢复到正常范围。②血栓形成：未接受非肝素类药物替代抗凝治疗的HIT 患者，血栓形成风险很高（17%～55%），静脉、动脉均可发生血栓，发生比例约为4∶1。③急性全身反应：少数患者在静脉注射肝素30 min 后会出现。④少见HIT 导致的自发性出血。国际上对于HIT 主流诊断思路是在4T’S 评分和血小板数量动态监测基础上，联合HIT 抗体检测和（或）血小板功能试验[13-14]。

目前我国关于HIT 临床大样本研究不多[12]，且主要集中于使用常规剂量肝素抗凝治疗的患者[15]。评估该患者血小板计数变化和临床表现：①2022 年6 月26 日患者血小板计数开始下降，出现在皮下注射那曲肝素钙后第15 天（但已停该药第4 天），动脉置管冲洗用肝素用药后第10 天；2022 年7 月4 血小板计数恢复，出现在停用那曲肝素钙后第11 天，停用动脉置管冲洗用肝素后第5 天。②2022 年6 月26 日凌晨患者突发急性缺血性脑梗。以上特征基本符合HIT 典型临床表现。进一步评估4T’S 评分，动脉置管冲洗用肝素用药时间与血小板减少发生及转归具有更高时间关联性，总评分7 分。故认为动脉置管冲洗用肝素与血小板减少的发生相关性更高。

2.3 动脉置管冲洗用肝素诱发HIT 的预防策略

研究认为，以下因素与HIT 高发风险相关[16-18]：①性别：因免疫反应增加，女性可能更易发生HIT，风险大约是男性的2 倍；②疾病类型：外科手术患者较内科患者更易发生HIT，心脏、骨科手术患者是HIT 的高危人群，创伤的严重程度及癌症也是HIT 的风险因素；③肝素类型：普通肝素较低分子量肝素有更高的发生风险。该患者为女性、心血管危重症状态，具有HIT 高发风险。目前，导管冲洗用肝素诱发HIT 的报告有限，发生率＜1%[16]。Dai 等[19]报道了1 例接受化疗的乳腺癌患者肝素冲洗（1 000 U）全植入静脉导管诱发HIT 的病例。McNulty 等[20]对23 例接受肝素（剂量10～13 000 U）冲管后发生HIT 的患者开展前瞻性研究，是迄今为止报告的最大患者队列。

尽量避免使用肝素冲洗动脉置管是避免HIT 发生的关键策略。近年来，多项研究探讨了肝素化生理盐水与生理盐水冲洗液在维护动脉置管过程中的疗效及安全性。Xiong 等[21]研究发现，与生理盐水直接冲洗相比，肝素化的生理盐水冲洗动脉置管并未显著降低导管血栓的发生率。故应提高临床对动脉置管冲洗用肝素诱发HIT 的关注度，完善HIT 高风险人群筛查，加强危重症患者安全用药的管理，优化动脉置管冲洗液品种的选择。