S100A16在脂代谢中的作用研究进展

叶瑞芳，黄彩玲 综述 孙艳芹 审校

1.广东医科大学第一临床医学院，广东 湛江 524000；2.广东医科大学基础医学院病理学系，广东 湛江 524000

S100A16是一种是从星形细胞瘤中分离出来的一种新型的E-F hand 蛋白，位于人染色体1q21 中的S100A 基因簇。此外，S100A16 也是一种新型的促脂肪生成因子，可以促进脂肪分化和生成，并诱发胰岛素抵抗S100A16，在脂肪生成和脂肪代谢中具有重要的调节功能。目前对于S100A16 的科学研究绝大多数聚焦在肿瘤发生发展方面，本文从其结构与生理功能到脂质代谢，为深入了解S100A16提供参考。

1 S100蛋白家族简介

1.1 S100 蛋白家族的结构与功能 S100 蛋白家族由同源非共价或异二聚体的小酸性钙结合蛋白(10～12 kDa)组成，其构成钙结合E-F hand 蛋白家族中最大的亚家族[1]。S100蛋白的一个共同特征是包含两个不同的E-F hand 结构，一个在N-末端结构域(螺旋Ⅰ、环Ⅰ、螺旋Ⅱ)，一个在C-末端结构域(螺旋Ⅲ、环Ⅱ、螺旋Ⅳ)，由反向平行均聚物和异二聚体组成，每个单体由可变长度的中心铰链区(EF-1和EF-2)连接，第一个N端E-F hand结构是非经典的，通常由14个氨基酸组成；第二个C端E-F hand结构是经典的，且N末端E-F hand 结构中的环长于C 末端E-F hand 结构中的，导致与钙结合的亲和力不同；经典的C-末端结构域以类似于钙调蛋白和肌钙蛋白-C的方式结合离子，从而获得高钙亲和力，N-末端结构域则主要通过主链羰基结合离子，其与钙的结合强度降低了近100 倍[2-4]。对于大多数S100蛋白质，与钙离子的结合会导致其发生显著的构象变化，暴露出蛋白质-蛋白质相互作用的结合域。S100家族蛋白由21种不同的亚型组成，除第21 号染色体上的S100B(21q22)，X 染色体上的S100G(Xp22)，第4 号染色体上的S100p(4p16)和第5 号染色体上的S100Z(5q14)，大部分的S100 家族蛋白分布在人类1 号染色体(基因座1q21)上的表皮分化复合体(EDC)编码区，该区域在人类癌症中经常出现重排现象[5]。S100基因在脊椎动物的进化中起着至关重要的作用，表达高度保守，但是在无脊椎动物中却没有发现，其结构通常包括三个外显子和两个内含子，其中第一个外显子是非编码的，其余两个编码一个E-Fhand结构[6]。

1.2 S100 蛋白家族在肿瘤中的作用 S100 蛋白存在于所有人类组织中，每一个S100家族成员的表达都具有高度组织和细胞类型特异性，尽管家族成员结构相似且基因聚集，但每个S100蛋白仍有其特定的表达模式，单个蛋白的表达在有相关来源的细胞系之间也可能完全不同[7]。通过与靶蛋白的相互作用，S100家族蛋白参与一些关键的细胞内和细胞外生理过程，包括细胞增殖、凋亡、细胞迁移、细胞骨架相互作用、转录因子的调节、自身免疫、趋化性、炎症和多能性[8]。S100 基因表达模式的改变与许多人类疾病有关，尤其在肿瘤生长和转移过程中，表观遗传调控可能起到了关键性的调控作用[9]。S100 基因簇中存在大量CpG 岛位点，肿瘤中S100蛋白表达的受表观遗传机制调控，含有CpG岛的成员(S100A6、S100A10 等)以及相对缺乏CpG 的成员(S100A4)都均可通过DNA 甲基化沉默靶基因表达，研究发现，S100 蛋白表达下调往往伴随着相应基因的DNA甲基化，并且甲基化水平的变化与其调控区域的CpG岛密度无关[10]。

2 S100A16的结构和生理学功能

S100A16 位于人染色体1q21中的S100A基因簇，是从星形细胞瘤中分离出来的一种新型的E-F hand蛋白，它编码了S100 基因簇中最大的转录本。S100A16的基因序列由4 个外显子组成，分别被3 个内含子隔开，其中外显子1 和外显子2 外作为转录起始位点被交替转录，但第1 个外显子并不编码蛋白[11]。不同于其他S100家族成员，S100A16的结构和功能具有以下特征[12-15]：(1)S100A16 的N 末端结构域结合位点在位置14 处缺少谷氨酸，其羧酸基是钙离子配位所必需的，且由于残基Leu-28的插入，N末端E F-hand结构包含15个氨基酸，并且位置9处的配体被位置10处的配体取代，N末端E-F hand结构结合钙能力不活跃；(2)载脂蛋白和钙结合形式之间发生的构象重排小于其他S100 蛋白的构象重排，螺旋I 和IV 分别以与螺旋I0 和IV0 相反的方向排列；(3)载脂蛋白S100A16相对于其他载脂蛋白S100 蛋白有规律地定位，而在载钙形式中，S100A16仍位于与载脂蛋白状态下的封闭结构相对应的亚组中，C 末端E-F hand 结构在钙结合时不会移动到开放构象，S100A16是第一个与载脂蛋白形式一样封闭的载钙形式；(4)在S100A16中，螺旋IV在载脂蛋白和钙结合状态下具有相同的长度。由于S100 蛋白中最高的序列变异性发生在两个E-F hand 结构之间的铰链区域和C 末端，这些位点可能与靶蛋白相互作用有关；(5) S100A16 在人体组织中的表达水平存在器官特异性，如食管中的S100A16 mRNA 水平最高，其次是脂肪和结肠中，而肺、脑、胰腺和骨骼肌中的S100A16 mRNA水平较低。

3 S100A16在脂代谢中的调控作用

3.1 调节脂肪细胞分化 随着对S100A16 研究的深入，S100A16 被认为是一种新型脂肪生成促进因子，是其中一个表达时间变化贯穿整个脂肪分化过程的基因。在前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞的过程中，通过CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)β和δ启动早期脂肪分化，然后诱导过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR γ)和C/EBP α，它们负责成熟的胰岛素反应性脂肪细胞的最终发育，而氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR γ)和C/EBp α的表达受S100A16的调控[15]。

S100A16 在脂肪细胞的分化过程中具体表现为[16]：(1)促进前脂肪细胞的增殖；(2)在诱导分化过程中促进脂肪生成。S100A16在脂肪生成过程中表达增加，且对胰岛素信号传导和胰岛素敏感性素作用产生负面效应，显着影响完全分化的脂肪细胞中的胰岛素敏感性[17]。在高脂肪饮食后，S100A16 可介导脂肪生成和降低胰岛素敏感性，并且增加了白色脂肪中的脂质含量诱导脂肪在脂肪和肝组织中的蓄积，导致肝细胞中的脂肪浸润[18]。此外，AMPK 通路在脂质代谢中其重要作用，抑制AMPK 途径可导致肝脏中的脂肪积聚。S100A16 通过CAMKK2 竞争性与CaM 结合，从而抑制或激活CAMKK2 磷酸化，最终改变CaM/CAMKK2/AMPK 通路途径的活性，导致细胞的生理活动受到影响，起到调节小鼠肝脏脂质代谢的功能[19]。

3.2 影响与脂代谢密切相关的疾病预后 在研究高钙饮食与肥胖的关系中发现，在S100A16 的1500 bp 启动子区域内发现了四个雌激素反应元件(ERE)。雌激素抑制脂肪生成和S100A16 表达，雌激素通过抑制S100A16 基因转录来降低S100A16 的表达从而调节脂质代谢[20]。甾醇调节元件结合蛋白1(SREBP1) 是脂质代谢的主要调节因子，可作为转录因子调控脂肪酸合成酶(FASN)的表达。脂质蓄积是糖尿病肾病的重要致病因素，可导致肾脏脂毒性，加速糖尿病肾病肾小球硬化的进展，最终导致肾功能衰竭。S100A16 可通过调节SCAP/SREBp1 从而维持脂质代谢稳态、抑制高糖引起的脂质积累、胆固醇合成和消除炎症[21]。

此外，有研究发现，膳食中脂肪含量与哮喘的发生存在一定的相关性，食物总脂肪摄入量和血浆甘油三酯水平与气道高反应性、成人哮喘发作有密切关系。经生物信息学分析发现，有168个基因在哮喘患者体内出现异常表达；在参与免疫调控作用的25 个基因中，S100A16基因表达的变化与总和饱和非酯化血浆脂肪酸水平的变化之间存在中等相关性：在高脂饮食状态下，S100A16可以调节中性粒细胞迁移到气道中，加重气道炎症反应[22-23]。针对这些研究，免疫相关基因可能为一些哮喘患者的免疫调节提供有效的治疗靶标。

4 小结

综上所述，S100A16 在脂肪生成和脂肪代谢中有非常重要的调节功能，S100A16 可以促进脂肪分化和生成，并诱发胰岛素抵抗，此外，有研究提示P53 是脂肪生成的负调节因子和胰岛素敏感性的正调节剂，S100A16 与p53 存在相互作用的负调控关系，从而促进p53 的蛋白酶体依赖性降解，但目前还需要更多的实验研究来验证两者之间的调控关系[24-26]。此外，对S100A16与脂肪代谢关系的信号通路及分子机制的研究较少，本文可为后续的研究提供方向。