颈动脉粥样硬化对缺血性脑卒中影响的相关研究进展

李豆，梁欣怡 综述 张维，张绒，郭盼 审校

咸阳市延安大学咸阳医院神内十一病区，陕西 咸阳 712000

随着人口老龄化和生活方式的改变，脑卒中的发病率呈显著升高趋势及年轻化分布。根据我国2019年医院质量监测系统数据：缺血性脑卒中(ischemic stroke，ⅠS)是脑卒中最常见的类型，占所有脑卒中发生的82.6%，具有高发病率、高患病率、高复发率、高致残率及高死亡率等特点，不仅严重影响人类的生活质量，并对社会医疗及经济造成了巨大负担[1]。颈动脉粥样硬化(carotid atherosclerosis，CAS)是动脉粥样硬化中最常见、预后最差、急性症状发生率最高的类型之一，也是ⅠS主要的病因之一，占ⅠS病因的7%～18%[2-3]。由此可见，CAS 与ⅠS 的关系十分密切。目前，研究CAS 对于ⅠS发生的影响仍是研究重点，同时在临床上治疗CAS对预防ⅠS发生的有效性认知仍需进一步加强[1]。本文拟从CAS 与ⅠS 的相关危险因素、CAS 致ⅠS 发生的机制以及不同治疗CAS 的方法对ⅠS 预防的有效性等方面进行阐述，以期为CAS患者选择合理的治疗方式。

1 颈动脉粥样硬化的概念

CAS是全身动脉粥样硬化在颈动脉的表现，是一种发生在单侧或双侧颈动脉慢性、退行性和增生性的病变，其主要表现为颈部动脉血管壁增厚变硬、形成斑块和管腔狭窄。由于CAS病理进展缓慢，多数患者在患病初期没有明显的症状，因此容易被忽视。

2 危险因素

2.1 共同危险因素 CAS 与ⅠS 有诸多共同的危险因素，主要分为不可调控和可调控的危险因素。不可调控因素如：年龄、性别、遗传因素等；可调控因素如：身体质量指数(body mass index，BMⅠ)、高脂血症、高同型半胱血症、高血压、高尿酸血症、吸烟、代谢综合征、糖尿病等。其中高脂血症、高同型半胱氨酸血症、高血压和高尿酸血症等可使患颈动脉斑块的风险至少提高30%[4]。2019年全球疾病负担调查显示：这些可调控的危险因素已经发生了变化。1999—2019年，在年龄标准化卒中人口归因分数的危险因素中：高血压从52.0%增加到55.5%，高空腹血糖从14.4%增加到20.2%，高BMⅠ从15.4%增加到24.3%，直径＜2.5 μm的环境颗粒物污染从32.5%下降到20.1%，饮食风险从32.6%下降到30.6%[5]。长期高于理想浓度的低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)常与CAS 的发生和进展相关[6]，其中脂蛋白α(一种特殊的LDL)浓度的升高被证明可能会进一步促进CAS 形成血栓导致ⅠS发生[7]。然而随着全球LDL 下降的趋势和引入降低LDL的高效疗法，LDL在CAS性疾病的危险因素中影响低于前几年[8]。尽管几十年来人们一直认为高密度脂蛋白可以防止动脉粥样硬化，但最近的人类遗传学研究以及几项独立的药理学研究显示：提高高密度脂蛋白并没有减少动脉粥样硬化事件的发生[8]。甘油三酯和高密度脂蛋白往往呈相反变化，甘油三酯被认为是心脑血管疾病风险的有效预测因子之一，且相比高密度脂蛋白而言更能反映CAS的进展[9-10]。

2.2 颈动脉粥样硬化特有的危险因素及新发现的危险因素 CAS 的发生还与颈动脉自身的结构特点有关，其特殊的“Y”字几何形状和较低的剪切力都可影响CAS的发生和进展。根据“血流动力学假说”：由于颈动脉所经受的压力和张力影响，CAS更易发生在血流复杂的区域(如颈动脉的分叉处和弯曲处)[11-13]，起源于该区域的CAS 斑块所形成的栓子占其所致ⅠS发生率的四分之一[14]，在该区域即使很少或几乎没有危险因素的血管疾病患者也可发生严重的狭窄。近年研究提出：斑块内新生血管形成、斑块内炎症和克隆性造血增加可能是新的可预测CAS 发展的危险因素；并指出它们可能会成为筛选亚临床CAS健康人群易损性斑块内出血和斑块破裂的标志物，但目前对于斑块内新生血管形成与斑块形成的时间关系目前尚无定论[15-17]。

3 颈动脉粥样硬化促进缺血性卒中发生的机制

CAS可长期存在于正常人体中，并在进展到晚期之前长时间保持潜伏和无症状。当进展为CAS 的晚期病变(即颈动脉不稳定性斑块形成或中、重度的颈动脉狭窄或闭塞)时，才会有相应的临床表现，如头晕、高血压、ⅠS等。一般认为CAS促进ⅠS发生的机制主要有两种：(1)斑块破裂和血栓形成导致的动脉-动脉栓塞，其可分为大栓子导致大血管闭塞性脑卒中和大量小栓子释放导致散发的脑梗死。(2)狭窄导致的血流动力学障碍，主要表现为因脑血管低灌注发生分水岭脑梗死。相比较而言，前者更为常见，是CAS 导致脑缺血事件的主要机制[18]。

3.1 颈动脉粥样硬化斑块与缺血性卒中发生的关系 2020年《Lancet》子刊上发表的一项调查数据显示：在我国30～79 岁的人群中有近2 亿人患有颈动脉斑块，其发病率约为21.1%，但因其所导致的ⅠS 不足1%[19]。CAS 的进展在一定程度上是一个“间断的过程”，通过治疗在一定程度上斑块是可以稳定不变的。同时近年的研究也证实：ⅠS的发生很大程度在于CAS斑块的性质而不是斑块的大小；卒中复发率与斑块的易损性密切相关，其中70%～80%的血管事件与易损性斑块破裂所形成的血栓有关[16，20]。易损性斑块(是指具有破裂倾向、易于形成血栓或迅速进展的危险斑块)的突然破裂，导致血小板激活形成血栓或斑块内出血，同时发生在此处的炎症反应还可导致斑块脱落进一步增加ⅠS发生的风险[16，18]。因此如何准确评估斑块的性质对于预防ⅠS的发生十分重要。

3.2 颈动脉狭窄与缺血性卒中发生的关系 颈动脉狭窄是CAS 发生的晚期病变之一，在30～79岁的人群中患病率约为1.5%，其主要病因是颈动脉粥样硬化(约占90%以上)。广义上颈动脉狭窄包括任意狭窄程度，但通常把狭窄程度≥50%定义为具有临床意义的颈动脉狭窄[19]。按照是否有相关临床症状，颈动脉狭窄可分为症状性狭窄(symptomatic carotid stenosis，SCS)和无症状性狭窄(asymptomatic carotid stenosis，ACS)。SCS 是指既往6个月内发生过狭窄相关的脑卒中、短暂性脑缺血发作；ACS 是指从未发生缺血事件或SCS病程≥6个月[20-21]。虽然因颈动脉狭窄所导致的脑血流动力学障碍引起的短暂性脑缺血发作和ⅠS并不常见，同时也有研究表明颈动脉狭窄的严重程度增加与卒中的风险增加无相关性，但因颈动脉狭窄所致的ⅠS确实会发生，这可能与脑血管储备和来自大脑侧支循环的代偿性血流有关[22-23]。在人体大多数器官中都可以找到侧支循环作为代偿机制，作为人体最重要器官的脑组织，也存在着这种普遍规律的适应现象。脑血管的代偿主要是脑侧支循环的启用与重建。脑侧支循环包括固有的侧支循环代偿(脑内的WⅠLLS 环或胚胎固有动脉)、潜在的侧支循环代偿(软脑膜动脉)及新生的侧支循环代偿(新生血管)。脑储备能力发挥有四个途径包括血流储备、功能储备、结构储备和化学储备。当一侧颈内动脉发生阻塞时，通过脑血管储备和相对完好的侧支循环只需12 s 就可以对梗死部位进行血液供应[22-23]。因此，因单侧颈动脉狭窄引起ⅠS 发生的CAS 患者可能存在颅内侧支循环不完善、颈外支不良或对侧严重狭窄或闭塞等问题[24]。事实上，单侧颈动脉完全闭塞经常在从未有任何ⅠS症状的患者中偶然发现，所以由颈动脉狭窄导致的ⅠS最常见的机制不是血流动力学衰竭，而是斑块破裂和血栓栓塞。

4 治疗颈动脉粥样硬化对缺血性卒中发生的影响

治疗CAS的目的是减缓CAS的进展和降低ⅠS 发生的风险。对于CAS疾病的患者，降低血管相关危险因素的强化药物治疗始终是必要的。同时血运重建术[主要包括颈动脉内膜切除术(carotid endarterectomy，CEA)和颈动脉支架置入术]有时也用于ⅠS的一级或二级预防。

4.1 采取非手术治疗对缺血性卒中的影响 据世界卫生组织报告显示：降低高血压、血脂升高、糖尿病、吸烟、低体力活动、不健康饮食和高BMⅠ等相关风险因素可有效延缓CAS进展和ⅠS发生[5]。同时，对于非手术治疗方式改善CAS性疾病症状和减少ⅠS发生的有效性已经得到了广泛认可[25]。根据最新发布的相关临床指南[23，25]：(1)CAS性疾病(包括ⅠS)患者控制血压的目标值为小于130/80 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，首选血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂类降压药物。需特别注意的是：狭窄程度严重的患者血压过低会显著影响脑血流灌注，老年、虚弱患者血压过低容易诱发体位性低血压，因此这几类患者的血压不宜降得太低。(2)无论是否合并冠心病，推荐CAS 及ⅠS 患者应该长期坚持服用他汀类药物。调脂目标为LDL-C＜1.8 mmol/L，若治疗前LDL-C 在1.8～3.5 mmol/L，则LDL-C 总体水平需降低≥50%；甘油三酯＜1.7 mmol/L。若给予最大耐受剂量他汀治疗后，LDL-C仍高于1.8mmol/L，推荐与依折麦布联合应用；若他汀与依折麦布联合治疗后，LDL-C 水平仍未达到目标水平，推荐联合使用前蛋白转化酶枯草溶菌素9 型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制剂进行加强或替代治疗。(3)抗血小板治疗是最佳药物治疗的重要部分。指南推荐阿司匹林或氯吡格雷每日单药治疗均可以作为预防心脑血管事件的首选药物，且被证明对颈动脉狭窄的治疗及ⅠS二级预防有效，但是需要规避颅内出血和胃出血的风险[26]。对于急性ⅠS 或者SCS 而近期无手术准备的患者，如无药物禁忌建议：短期服用阿司匹林加氯吡格雷21 d，后可改为单药抗血小板治疗。如有氯吡格雷不耐受，建议给予替格瑞洛联合阿司匹林治疗21 d，此后继续使用替格瑞洛(90 mg，2 次/d)单药治疗。(4)关于控制血糖，虽然没有直接证据表明控制血糖可有效减缓CAS 的进展及预防ⅠS 的发生，但仍建议：为降低微血管并发症的风险，应达到非空腹血糖＜11.1 mmol/L和糖化血红蛋白≤7%的目标。(5)心源性卒中是ⅠS 的主要类型之一，其中房颤是其主要原因。既往的研究表明对心源性卒中进行对因治疗可有效减少ⅠS 的发生率和复发率[27]。因此指南建议对于同侧颈动脉狭窄(狭窄度≥50%)合并新诊断或既往诊断为房颤的患者，如果出现短暂性脑缺血发作或ⅠS，可通过多学科团队审查，进行全面的神经血管检查与评估，以确定是否需要进行紧急颈动脉血运重建或抗凝治疗。一项建模研究表明，针对多个危险因素的ⅠS二级预防具有累加性益处。具体而言，阿司匹林、他汀类药物、抗高血压药物结合饮食调整和运动，可使复发性血管事件的累积风险降80%[28]。虽然健康生活方式和血管危险因素控制的益处有据可查，然而ⅠS患者的危险因素控制的有效率仍然很差[29-30]。

4.2 血运重建治疗颈动脉狭窄对缺血性卒中发生的影响 对于预防ⅠS的发生，血运重建术是除标准药物治疗外的有益补充[31]，同时也是预防ⅠS不良预后的有效措施之一，其主要目的是改善同侧颈动脉对于脑部的供血[32]。虽然中、重度颈动脉狭窄(狭窄度≥50%)患者的血运重建术效果已被证明可显著降低ⅠS发生的风险并改善患者的总生存期[33]，但随着药物的发展及非手术治疗方式的优化，手术的优势正在受到质疑。对于颈动脉狭窄患者在什么时间选择手术最好、选择哪种术式最好以及ACS患者是否选择手术已经争论了几十年，但目前仍无准确答案[34]。

4.2.1 血运重建治疗对SCS 患者的影响 对于SCS 患者的手术方式选择，ESVS 指南建议：30 d 的死亡/卒中风险＜6%，年龄≥70 岁的患者，建议应进行CEA，而不是颈动脉支架置入术；年龄＜70岁的患者，颈动脉支架置入术可被视为CEA 的替代方法[23]。这一推荐主要来源于2019 年发表的一篇荟萃分析与之前发表的随机试验结果：症状发生后30 d内进行血运重建术的结局中，颈动脉支架置入术与CEA 相比，卒中、死亡、残疾、心肌梗死的发生率较高[35]。按照年龄分层后，与CEA相比，≥70岁的颈动脉支架置入术患者的死亡/卒中率更高。而＜70 岁的患者两种手术风险相似[36]。就长期疗效而言，一旦围手术期过去，颈动脉支架置入术与CEA的有效性相似[37]。因此，CEA仍然是大多数SCS 患者的首选血运重建方式。对于SCS患者手术时间的选择，虽然最近的随机对照试验显示：SCS患者的卒中复发率在120 d内仅为2%，远低于较早的随机对照试验和观察性研究，但它缺乏在症状发生后的连续变化数据[38]。因此新的指南依然建议：对于适合手术的SCS 患者应该根据实际情况尽早决定手术时间[23]。

4.2.2 血运重建治疗对ACS 患者的影响 ACS患者发生颈动脉狭窄相关同侧脑卒中的风险仅为1%/年[38]，且目前血运重建术治疗ACS的推荐主要基于上世纪纳入研究的病例。随着现代最佳药物治疗的进展，ACS引起的同侧AⅠS的患病率进一步降低，内外科治疗颈动脉狭窄的有效性差距也进一步缩小，因此ACS 的血运重建治疗仍饱受争议[33]。ESVS 指南对此进行了新的说明：应在考虑存在一个或多个与晚期卒中风险增加相关的影像学或临床特征的情况下结合多学科医生建议，决定是否采取血运重建术[23]，但这些风险中并不包括颈动脉的狭窄程度。对于手术类型的选择，新的ESVS 指南建议：对于狭窄度为60～99%需要手术的ACS 患者，如果30 d 卒中/死亡率为≤3%，且患者预期寿命超过5年，则应考虑CEA，而颈动脉支架置入术可能是CEA 的替代方法[23]。这一推荐来源于2022 年1 月发表于ESVS 的多项随机对照试验的Meta 分析的结果：ACS 患者的颈动脉支架置入术与CEA相比，30 d内颈动脉支架置入术的卒中和死亡发生率较高，心肌梗死率较低[39]。晚期同侧卒中的发生率相似且无性别差异[40]。因此基于现有的研究证据，ACS 患者，只有在不适合CEA 时，推荐颈动脉支架置入术作为替代术式。

5 小结

治疗CAS 疾病的重点在于对其危险因素的有效干预。在ⅠNTERSTROKE 研究中，高血压、不合理的饮食、缺乏身体活动、吸烟和高BMⅠ等占所有导致ⅠS危险因素的90%[41]，同时多项研究也已证明对以上危险因素进行干预可有效减缓CAS 的进展及减少ⅠS 的发生。颈动脉易损性斑块的形成是导致ⅠS 发生的关键，对它的检测也是心脑血管栓塞疾病研究领域的一大挑战，明确CAS 斑块的形态及性质，不仅可以辅助早期诊断，同时也能为下一步的治疗方案提供指导依据[42]。因此如何简单准确的识别颈动脉斑块的性质并对它进行早期治疗也许会成为未来治疗CAS 疾病的关键。对于需要进行血运重建术的CAS 患者，虽然目前大多数研究支持CEA 与颈动脉支架置入术的长期预后无明显差异，且相比较而言更加推荐CEA。这主要与颈动脉支架置入术的围手术期风险增加有关，但随着多学科医学技术的合作与颈动脉支架置入术的技术改进，哪种手术方式更值得推荐仍待进一步研究。

目前在CAS对ⅠS发生的影响研究中，仍然有一些问题有待解决：(1)临床上如何更进一步提高CAS性疾病(包括ⅠS)危险因素控制的有效率？(2)对血浆生物标志物的测量是否有助于颈动脉狭窄患者的风险分层？(3)CAS合并急性ⅠS患者接受溶栓或取栓后是否需要立即进行血运重建术[23]？这些问题都需要更为深入的研究和探索。