睡眠时长与2 型糖尿病患者糖脂代谢相关性的研究进展

申婧怡 王镁

糖尿病是以糖代谢障碍为主要特点的临床综合征，其中约90%为2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）[1]。睡眠与人体健康密切相关，可影响人体内代谢平衡[2]。睡眠不足或过多与血糖升高[3，4]和脂代谢异常[5]有关。睡眠时长异常引起T2DM、肥胖症和代谢综合征的发生率上升[6～8]，其中短时间睡眠为T2DM 和肥胖症发生的独立危险因素[9，10]。美国睡眠医学学会和睡眠研究协会主张成年人的最佳夜间睡眠时长为至少7h，不足6h为睡眠剥夺或过少，多于9h 则为睡眠过多[11]。约1/3～1/2 的T2DM 患者存在睡眠异常情况[12～14]。有报道每日睡眠时长不足或高于7h 与T2DM 患者全因和病症特异性死亡的高风险有关[15]，但有学者在睡眠5～7h 的患者中观察到最低的心血管疾病死亡风险[16]。因此，重视T2DM 患者睡眠与糖脂代谢之间的关系有助于预防病情进展及发生相关并发症等不良结局。本研究就睡眠时长与T2DM 患者糖脂代谢关系的研究进展进行综述。

1 流行病学调查

最新资料[17]显示，2021 年全球20～79 岁的糖尿病患者人数为5.37 亿人（10.5%），与2019 年相比，增加了7 400 万，糖尿病发病率呈上升趋势，国际糖尿病联盟推测，到2045 年全球糖尿病患者人数将增至7.83 亿（12.2%），与健康相关费用预计达到10.54 万亿美元。在中国，T2DM 患者占全国糖尿病人数的90%以上[1]，因此积极防治T2DM 已成为急需解决的重大社会经济与健康问题。

2 睡眠时长与T2DM 患者糖脂代谢的相关性

T2DM 患者体内代谢容易受到睡眠的影响，因此优化睡眠可以改善糖化血红蛋白（HbA1c）并用作T2DM 管理的辅助治疗，预防睡眠减少可能是以睡眠为中心的T2DM 管理的主要焦点[18]，因此建议常规临床资料应包括某种形式的睡眠评估，即使患者没有明显的睡眠问题，也应定期进行睡眠评估，强调睡眠评估对糖尿病患者的必要性，并制定干预措施，对T2DM 患者进行健康睡眠教育以及睡眠障碍的转诊治疗等，以减少这一人群的睡眠问题，最大限度地实现良好的血糖控制[19，20]。

2.1 睡眠时长与T2DM 患者糖代谢睡眠时长的变化与HbA1c 之间的关系较密切[18]，并且在女性患者中更为显著。研究显示[21]，在T2DM 患者中，女性HbA1c 水平和睡眠时长的相关性较男性更加显著。睡眠时长对T2DM 患者的代谢功能具有重要意义。一项Meta 分析[22]及大量研究证实，睡眠时长过短或过长与HbA1c 增加有关，并发现每晚睡眠时长少于或超过7～8h的患者HbA1c水平升高[23～27]。提示T2DM 患者睡眠时长与HbA1c 水平呈“U”型关系。美国一项队列调查研究[28]显示，与每晚睡眠时长7～8h 的T2DM 患者相比，每晚睡眠时长＜5h或＞8h 的患者HbA1c 水平明显更高，睡眠时长＞8h与较高的空腹血糖（FPG）有关，同样说明二者之间存在“U”型关系。Nakayama H 等[29]研究结果表明睡眠时长与HbA1c 水平呈负相关，而不是“U”型关系。廖斌等[30]对睡眠剥夺的人群研究显示，轻度组（睡眠时长3～6h）FPG、餐后2h 血糖（2hPG）、HbA1c 水平高于正常组（睡眠时长7～9h），重度组（睡眠时长＜3h）FPG、2hPG、HbA1c 水平高于轻度组，同样没有在睡眠时长和HbA1c 之间观察到“U”型关系，而是呈负相关，并且恢复正常睡眠后轻度组、重度组FPG、HbA1c、2hPG 水平较前改善，与前文提到优化T2DM 患者睡眠能改善HbA1c，可作为T2DM 管理的辅助治疗的观点一致。

2.2 睡眠时长与T2DM 患者脂代谢睡眠时长过长和过短与低水平的高密度脂蛋白胆固醇和高水平甘油三酯（TG）的发生风险密切相关[31，32]。有研究[28]表明，T2DM 患者睡眠时长不足与较高的体重指数（BMI）有关。日本学者Fukuda 等[33]研究发现，相比于没有内脏脂肪堆积的T2DM 患者，伴有内脏脂肪堆积的T2DM 患者存在较晚的就寝时间和较短的睡眠时长。Xu 等[34]报道的一项横断面研究显示，T2DM 患者的夜间睡眠时长与内脏脂肪面积、体重和BMI 呈负相关。Barikani 等[35]研究发现，与长睡眠和中等睡眠时长组相比，睡眠时长短的患者血清总胆固醇（TC）水平更高。可见较短的睡眠时长与T2DM患者内脏脂肪堆积以及脂代谢异常有关。与睡眠时长≥9h 相比，7～8h 的患者具有较低的 TG 和较高的高密度脂蛋白（HDL）水平[26]。睡眠过多同样不利于机体正常脂代谢。低密度脂蛋白（LDL）、TC、TG水平随着睡眠时长的减少而升高，且纠正不良睡眠时长后LDL、TC、TG 水平较干预前改善[30]。表明采取睡眠干预措施对T2DM 患者脂代谢具有积极作用。也有部分研究认为T2DM 患者睡眠时长与血脂水平无关。日本一项横断面研究[29]以279 例52～70 岁T2DM 患者为研究对象，观察夜间睡眠时长与代谢指标之间的关系，结果显示LDL、HDL、TG 水平在不同睡眠时长患者间差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 睡眠时长对糖脂代谢机制的影响

目前T2DM 患者睡眠时长与糖脂代谢之间的作用机制尚不确切，故对近年睡眠时长与糖脂代谢之间作用机制研究进行归纳总结。

3.1 食欲和激素改变睡眠不足对食欲和激素分泌存在影响，间接导致T2DM 发生。急性完全睡眠不足和短期睡眠限制都会增加人们对食物刺激的大脑区域激活，包括调节进食冲动的大脑区域（如前额叶皮层和前扣带皮层）[36～38]；还会干扰瘦素、胰岛素分泌，进而抑制食欲；胃饥饿素、食欲素分泌也会受到影响，此类激素会增加食欲[39，40]。瘦素使WNT/β-catenin 信号激活，对糖原合成酶激酶-3β（胰岛素作用的关键抑制剂）产生抑制作用，从而促进胰岛素信号转导和胰岛素作用的增敏[41]，而瘦素水平降低则会引起食欲增强、胰岛素的敏感性降低、机体能量及脂肪细胞储存失衡。另外，睡眠时长不足可降低胰岛素敏感性[42]，从而引发T2DM。胃饥饿素能促使脂肪产生、抑制脂肪分解、降低能量消耗，进而导致肥胖症和胰岛素抵抗（IR）。食欲素能够通过控制自主神经平衡双向调控糖异生，进而有效抑制胰岛素抵抗，食欲素缺乏可以引起肝细胞内质网应激性增加，从而造成肝胰岛素信号传递受损和糖异生异常[43]。

3.2 信号通路影响动物实验结果[44]显示，与正常小鼠相比，慢性睡眠剥夺能够诱导实验小鼠产生胰岛素抵抗，并以多种方式参与，引起小鼠糖、脂代谢紊乱，导致血糖、血清胰岛素、HDL、LDL 水平的改变，还可能通过癌症、PI3K/Akt、Rap1、Toll 样受体、T 细胞受体信号通路等多种途径影响糖、脂代谢，诱发胰岛素抵抗和脂代谢异常。

3.3 肠源性内毒素血症肠道菌群紊乱会产生内毒素等致病因子，肠道细菌和内毒素从通透性增加的肠道黏膜移位，造成肠源性内毒素血症，脂多糖和免疫细胞表面上的Toll 样受体4 结合，下游髓样分化因子88 以及核因子κB 等炎症信号通路被激活，引起循环和组织内的促炎因子白细胞介素6、肿瘤坏死因子-α 释放，出现低度炎症，并引起胰岛素转导信号障碍，造成胰岛素抵抗（IR），从而促进T2DM 的发生[45]。研究[46]表明，部分睡眠剥夺导致睡眠时长不足后血浆脂多糖与脂多糖结合蛋白浓度增加，说明睡眠剥夺可引发内毒素血症，并且外周血和肝组织、脂肪组织中的部分促炎因子mRNA表达增多，胰岛素信号转导PI3K/AKT 通道里的各种有关蛋白，如胰岛素受体、PI3Kp85、磷酸化蛋白激酶B 及葡萄糖转运蛋白1、葡萄糖转运蛋白4 的表达均降低，产生IR 和糖代谢紊乱。

3.4 交感神经激活睡眠时长不足也可导致去甲肾上腺素和肾上腺素的浓度升高，促进糖异生，使血糖水平上升[47]。睡眠时长短会引起交感神经兴奋，交感神经系统被激活后通过脂肪组织交感神经控制脂解增加，并释放更多游离脂肪酸，从而引起胰岛素分泌障碍，糖耐量异常[48，49]。增加交感神经活性可以降低β 细胞对葡萄糖的反应并降低胰岛素敏感性[50]。说明睡眠时长短会引起自主神经系统节律紊乱，导致交感神经系统异常激活，进而抑制胰岛素产生，同时降低由胰岛素介导的葡萄糖摄取，从而影响机体糖代谢，导致糖尿病发生，并能增加脂肪代谢的中间产物，造成脂代谢异常。

3.5 下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴激活HPA 轴为中枢神经内分泌系统的重要组成部分，由下丘脑和垂体产生的促肾上腺皮质激素释放激素与促肾上腺皮质激素，控制肾上腺糖皮质激素合成，糖皮质激素则以相反效应作用于下丘脑和垂体，产生负反馈调节[51]。由于糖皮质激素的产生具有昼夜节律，睡眠时长不足时HPA 轴会被激活，糖皮质激素、肾上腺素等拮抗胰岛素的激素产生增多[52]，引起外周组织发生IR，从而促进糖异生，血糖利用量下降而出现血糖升高。

3.6 饮食运动习惯体育锻炼可以改善外周组织胰岛素敏感性，从而更好地发挥胰岛β 细胞胰岛素分泌功能，并提高线粒体和血糖调节基因的转录，如增殖细胞激活受体γ 共激活因子1-α，促进葡萄糖进入骨骼肌。睡眠时长与运动时长呈负相关，长时间睡眠者（≥9h）锻炼最少[53]，易发生久坐行为，导致更高的餐后血糖，还可能通过多个外周和中枢神经系统部位的机制，使长时间睡眠者体重容易增加并发展为T2DM。此外，长时间睡眠者摄入较少的膳食纤维可能代表一种潜在的饮食机制，通过这种机制使长时间睡眠会增加代谢病症发生风险[54]。

4 总结与展望

睡眠时长可能通过激素、信号通路、肠源性内毒素血症、交感神经活动、HPA 轴、饮食运动习惯等导致糖脂代谢紊乱的发生、发展。目前多数机制研究更加关注睡眠时长缩短对T2DM 的影响，以横断面研究为主，纵向研究相对较少，对二者关系无法作出进一步推测，并且忽视睡眠过多与糖脂代谢异常之间的相关机制，今后可开展更多长期性和前瞻性研究，进一步证实睡眠时长和糖脂代谢之间的关联与影响机制。

尽管众多研究表明睡眠时长与糖脂代谢之间存在密切联系，其机制已成为研究热点，但现阶段针对T2DM 患者开展的机制研究尚不确切，今后需增加以T2DM 患者为对象的机制研究以求证不同睡眠时长与T2DM 患者糖脂代谢的相互作用。

根据近年真实世界研究[23～28，30]，每晚睡眠时长7～8h 最有益于T2DM 患者血糖和血脂代谢稳定，少于5～7h 或超过8～9h 在一定程度上可影响T2DM患者糖脂代谢。不同学者对睡眠时长不足或过多的定义不同，故研究结果存在差异，因此有必要进行更多研究，以更好地描述夜间睡眠时长与T2DM患者糖脂代谢之间的关系，尤其是目前关于脂代谢相关研究较少。

此外，近年研究中的夜间睡眠时长大多由受试者自我报告，可能被低估或高估，因此与实际睡眠时长存在差异而影响研究结果。在未来的研究中，也应该客观地评估睡眠情况，增加相关专业设备以准确评估睡眠时长。

综上，睡眠时长与T2DM 的发展有关，并影响T2DM 患者糖脂代谢，睡眠过少或过多都可增加患者发生糖尿病并发症的风险。因此，详细了解患者睡眠情况并纠正不良睡眠，可能在控制血糖以及降低全因和病症特异性死亡风险方面发挥重要作用，合理的睡眠时长对预防T2DM 进展及并发症发生发展具有重要意义。