度普利尤单抗在特应性皮炎中的应用现状、不良反应及应对策略▲

2023-08-20汤露露熊宏迪陈海菊周燕华蒋于阳吕春盈

广西医学 2023年10期

汤露露熊宏迪陈海菊周燕华蒋于阳吕春盈吴易

(广西医科大学第二附属医院皮肤性病科,广西南宁市 530007)

【提要】我国特应性皮炎的发病率逐年上升,该病引起的皮疹及瘙痒严重影响患者的生活、学习和工作。随着度普利尤单抗的出现及临床应用,大多数特应性皮炎患者的病情得到了明显改善。然而,度普利尤单抗在少部分特应性皮炎患者中的疗效存在异质性,甚至引发不良反应。本文主要对度普利尤单抗在特应性皮炎中的应用现状、不良反应及应对策略进行总结,以期为特应性皮炎的临床应用提供参考。

特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)是一种以慢性湿疹样皮炎为特征的慢性炎症性疾病。该病常初发于婴儿期,1岁前发病者约占全部患者的50%[1]。2014年,我国首次以皮肤科临床医师诊断为标准开展了针对12个城市的1～7岁儿童的调查,结果显示1～7岁儿童的AD患病率高达12.94%[2]。AD患者常伴有剧烈瘙痒及总IgE水平升高,且同时可伴发多种2型炎症性疾病(如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎等),AD所致的皮疹外观、慢性瘙痒症状、共病及皮肤护理工作等均严重影响患者的生活质量。此外,在所有皮肤病中AD的社会经济负担排名第一,且与国家社会经济发展水平呈正相关[3]。因此,如何有效治疗AD是皮肤科临床医师关注的重点问题。

既往临床上常采用口服免疫抑制剂联合外用药物、紫外线光疗等方案治疗中重度AD,但外用药物及光疗较为烦琐,患者难以坚持。而环孢素、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等免疫抑制剂对AD的治疗效果欠佳,且存在诸多潜在副作用,如肝肾损伤、致癌风险等,导致患者无法耐受药物而停药。研究表明,度普利尤单抗对AD具有更优的疗效及安全性[4]。本文针对度普利尤单抗在AD中的应用效果和安全性、不良反应及应对策略进行总结,以期为AD的临床治疗提供参考。

1 度普利尤单抗治疗AD的作用机制

AD发病是多因素共同作用的结果,包括皮肤屏障功能障碍、免疫功能异常、皮肤菌群紊乱等,各因素间可相互作用[5]。AD的炎症类型包括Th2型、Th17型、Th1型和Th22型等,也可出现混合炎症模式[6]。Th2型炎症是AD的基本特征,白细胞介素(interleukin,IL)-4和IL-13是介导AD发病的重要炎症介质[7]。度普利尤单抗能拮抗Th2型炎症:度普利尤单抗与IL-4受体α链亚基(即IL-4和IL-13的共同受体亚基)结合后阻断IL-4和IL-13触发的信号,随后通过抑制Th2分化引起的炎症浸润、改善聚丝蛋白下调引起的皮肤屏障功能障碍、抑制Th2细胞因子引起的类向IgE转换[4],从而快速而全面地控制AD患者的病情。

2 度普利尤单抗治疗AD的效果及安全性

度普利尤单抗是首个在我国获批用于治疗AD的全人源单克隆抗体,其主要被应用于成人及6岁以上儿童的中重度AD。

2.1 治疗效果

2.1.1 改善皮损:目前,临床上一般使用湿疹面积和严重程度指数(eczema area and severity index,EASI)评估皮损改善情况。国外一项纳入3 303例AD患者的荟萃分析结果显示,使用度普利尤单抗治疗后16周,AD患者的EASI50(皮疹较基线消退≥50%)、EASI75(皮疹较基线消退≥75%)和EASI90(皮疹较基线消退≥90%)分别为85.1%、59.8%和26.8%,其中17例患者在治疗后52周的EASI90为75.0%[8]。一项针对青少年AD患者的研究显示,患者使用度普利尤单抗治疗后52周的EASI75达到81.2%[9],而儿童可达到94.0%[10]。目前针对老年AD患者的研究较少,有研究报告,老年AD患者接受度普利尤单抗联合糖皮质激素外用治疗16周后,其EASI50、EASI75、EASI90分别为100% 、96.67%、86.67%[11]。国内3期临床试验结果显示,中重度成年AD患者使用度普利尤单抗治疗后第16周时的EASI50及EASI75分别为70.7%和57.3%,与国外研究结果无明显差异[12]。可见,在国内外及各年龄段患者中度普利尤单抗均具有较好的皮损改善效果。但是,少数情况下度普利尤单抗的治疗效果可能会出现异质性:(1)在皮疹类型方面,伴结节性痒疹的AD患者初始用药4周时的EASI低于不伴结节性痒疹者,直至用药16周两者的EASI才无明显差异[13]。这可能是因为痒疹为皮炎慢性期表现,在该阶段AD发病机制相关的皮肤屏障功能障碍、免疫功能异常及皮肤菌群紊乱等因素相互作用时间长,患者病情更重。(2)在发病部位方面,度普利尤单抗对患者躯干和四肢皮损的疗效优于面颈部[6]。引起该现象的原因尚未阐明,可能是由不同部位皮损的炎症模式差异导致。因此,对不同部位皮损的炎症模式或相关基因、蛋白表达进行研究,具有重大的临床意义。

2.1.2 改善瘙痒:一般在使用度普利尤单抗后2～5 d,AD患者的瘙痒症状即可明显改善[14]。研究显示,儿童用药3周后瘙痒指数可下降22.9%～44.7%[15];成人治疗16 周后瘙痒指数可下降47.9%,治疗后52周仍维持稳定的瘙痒指数[14];老年患者治疗2周后瘙痒指数可下降45.52% ,治疗16周后进一步下降87.92%[11]。可见,度普利尤单抗可快速控制各年龄段AD患者的瘙痒症状,疗效无明显异质性。

总之,度普利尤单抗在缓解皮疹及瘙痒方面均表现出优越的治疗效果,且长期使用可持续改善症状。在真实世界中常联合使用外用药、抗组胺药物口服,以进一步提高疗效。

2.2 治疗安全性相较于传统免疫抑制剂,度普利尤单抗的药物毒性更小[4]。一项纳入2 116例AD患者的用药安全性研究显示,使用度普利尤单抗前后无须常规监测实验室指标(如血常规、代谢相关指标、尿常规等)[16]。近期有研究发现,6个月至6岁AD患儿对度普利尤单抗也具有良好的耐受性,药物安全性较高,这与针对年龄较大的儿童和成年人的研究结果相似[17]。此外,有学者采用度普利尤单抗治疗1例妊娠期重度AD患者,结果发现用药后患者并未出现不良的母体或胎儿结局,提出在充分评估用药风险及收益并与患者充分沟通后,可考虑在孕期使用该药物[18]。虽然此观点有类似的病例报告支持[19-20],但仍需要开展大样本的研究来证实度普利尤单抗在妇女孕期中使用的安全性。总之,度普利尤单抗应用于各年龄段AD患者均具有良好的耐受性和安全性[11,15,17,21-22],但在6个月至6岁的儿童及孕妇患者中使用时,则应做好充分评估及沟通。

3 度普利尤单抗治疗AD的不良反应及应对策略

注射部位反应是度普利尤单抗使用早期报告较多的不良反应,其发生率为8%～19%[23]。但一般情况下,注射部位反应较轻且能自行缓解,不影响患者继续用药,建议患者用药前将药物放置于室温环境30 min,并选择正确的注射部位及深度来减少该不良反应的发生。随着度普利尤单抗的广泛应用,一些较为棘手的不良反应逐渐被发现,如眼部并发症、面颈部红斑、皮肤T细胞淋巴瘤、银屑病样皮炎、斑秃、关节炎等,其中大部分不良反应能得到控制而不影响度普利尤单抗的继续使用,但少数情况下会导致停药。

3.1 眼部并发症作为除注射部位反应外度普利尤单抗最常见的不良反应,眼部并发症最初被称为“结膜炎”,但因其可表现为干眼症、结膜炎、睑缘炎、角膜炎及眼部瘙痒症等多种形式,故有学者提出将其称为度普利尤单抗诱导的眼表疾病(dupilumab-induced ocular surface disease,DIOSD)更为恰当[24]。DIOSD出现的中位时间是用药后4周左右[25],典型症状为流泪、异物感、灼烧感、瘙痒和畏光等,也可出现结膜纤维化和外翻等后遗症[26]。DIOSD似乎特发于AD患者,其在AD患者中的发生率为8%～40%,而在哮喘患者中却不会出现[7,27-28]。其他2型炎症性疾病也会导致身体各部位屏障功能受损,但AD所致的屏障功能受损更常见于眼部,重度AD患者的眼表损伤发生率可达32.4%～55.8%[27]。因此,AD患者发生DIOSD可能是因为AD疾病本身更易引起眼部屏障功能损伤,而度普利尤单抗只是加重了原有的眼部损伤进而导致相应临床症状。除屏障功能损伤外,关于DIOSD的发病机制还存在多个假说,如细胞因子活性的改变导致蠕形螨增多、OX40配体活性增加、嗜酸性粒细胞增多、结膜中Th1及Th17相关细胞因子的表达增加、IL-13阻断引起结膜杯状细胞产生的黏蛋白减少等[27,29-30]。

建议在使用度普利尤单抗过程中做好眼部管理:(1)用药前及用药期间定期进行眼科评估 (结膜红斑、结膜纤维化、结膜和角膜染色)以早期发现眼部改变,必要时可给予预防用药;(2)当患者出现临床表现时给予润眼液,必要时使用抗组胺药物口服并转眼科治疗,应由眼科医师决定是否使用激素或免疫抑制剂类药物,以防误诊的感染性结膜炎因错误用药而导致角膜溃疡。大部分DIOSD患者症状较轻,经治疗后可治愈,极少数患者会因眼部症状难以忍受或发生严重后遗症而停药[31]。有学者发现胸腺和活化调节趋化因子(thymus and activation regulated chemokine,TARC)、总IgE水平可较为准确地评估AD患者是否为DIOSD易感体质,认为两者或可作为DIOSD的预测指标[32]。

3.2 面颈部红斑一般情况下,患者使用度普利尤单抗后全身皮疹可消退,但部分患者会出现躯干四肢皮疹消退但面颈部红斑不退,或在使用度普利尤单抗后1个月左右出现反常的面颈部红斑现象。面颈部红斑的临床表现为炎性红斑、鳞屑,伴或不伴瘙痒,主要病理表现为炎症,伴有中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润,伴或不伴表皮增生[33]。

度普利尤单抗治疗效果存在部位异质性(躯干四肢皮疹消退而面颈部红斑消退欠佳)的机制尚未明确,可能与不同部位具有不同的炎症模式和微环境有关[6],临床处理上建议联合使用外用药物。而关于度普利尤单抗治疗后患者出现反常面颈部红斑的机制,有以下几种假说:(1)在开始度普利尤单抗治疗后立即停用原有的外用药物如糖皮质激素等引起的皮炎复发;(2)度普利尤单抗阻断IL-4受体α,可抑制Th0向Th2分化,但促进Th0向Th1分化,进而导致患者潜在的变应性接触性皮炎被触发;(3)Th2和Th17处于一种动态平衡,度普利尤单抗抑制Th2后,Th17相应增多,导致寄生于正常皮肤上的马拉色菌增殖,诱发脂溢性皮炎[34-35]。处理上建议:(1)开始度普利尤单抗治疗后,应缓慢减少外用药物的使用频次及用量;(2)行斑贴试验查明原因,避免接触过敏物质;(3) 完善马拉色菌涂片及培养,或经验使用2%酮康唑乳膏2周,2次/d,观察治疗效果[34]。经上述处理后,大部分患者在继续使用度普利尤单抗时面颈部红斑可得到缓解,极少数患者因症状无法缓解而停药。

3.3 银屑病样皮炎极少数AD患者使用度普利尤单抗治疗后出现银屑病样皮炎。银屑病样皮炎在度普利尤单抗治疗后11.8～15.2周出现[36-37],多表现为头皮、四肢及其他非AD皮损区域的红斑、斑块、脱屑等,皮损组织的病理改变符合银屑病的表现[36]。研究表明,AD与银屑病作为慢性疾病,可能是T淋巴细胞炎症环境引发的两种相反表型[37]。AD主要与Th2细胞因子IL-4、IL-13等有关,而银屑病则与Th17细胞因子IL-17和IL-23有关[36]。IL-4可以抑制Th1和Th17的功能,调节树突状细胞的表型,从而减少IL-23的产生[38]。此外,IL-4可以抑制银屑病样皮损组织表皮细胞中IL-1β和IL-6的分泌[39]。可见,IL-4对银屑病的发病有很好的抑制作用。AD患者使用度普利尤单抗后,药物靶向抑制IL-4/Th2轴,使得Th17轴表达增强,发生了免疫漂移,导致银屑病样皮损的形成,进而出现两种疾病的重叠模式[40]。出现重叠模式的患者症状一般较轻,联合使用银屑病外用药物后症状即可缓解,病情较重者常需停用度普利尤单抗[41]。另有学者指出,Janus激酶抑制剂[33]、霉酚酸酯[42]可能是治疗存在重叠模式的AD伴银屑病样皮炎患者的潜在方法,而IL-23A可能是存在重叠模式的患者的治疗靶点[37]。寻找相关生物标志物预测漂移模型,可能是未来AD伴银屑病样皮炎精准治疗的重点研究方向。

3.4 斑秃斑秃是炎症性自身免疫性疾病,可并发多种疾病如AD[43],而AD患者后期也可并发斑秃[44]。患者使用度普利尤单抗后出现斑秃的中位时间约为6.5周[41]。多项研究表明,斑秃患者的血液及病变组织不仅有Th1细胞因子(γ干扰素和IL-2)水平的升高,同时也伴有Th2细胞因子(IL-13)和Th17细胞因子(IL-17)水平的升高,提示斑秃具有复杂的发病机制,使用度普利尤单抗后出现斑秃,可能是Th2被抑制后Th1反应增强所致[33,45]。斑秃出现后,建议给予相关外用药物治疗,如糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂、米诺地尔,必要时可予全身糖皮质激素治疗。大部分经度普利尤单抗治疗后出现斑秃的患者,联合局部外用药物后其斑秃能够缓解,仅少数患者需停用度普利尤单抗[41]。有研究报告,AD患者皮损组织中TARC的升高,可能提示Th2显性,继续使用度普利尤单抗治疗可改善斑秃,反之则是Th1显性,用药将无效甚至加重病情[46]。

3.5 关节炎度普利尤单抗诱发关节炎鲜有文献报道。一般在使用度普利尤单抗后的前几个月内可能出现关节炎,其发生率为0.8%～4.5%,与安慰剂相当[23,25,47]。度普利尤单抗诱发的关节炎主要表现为关节疼痛、肿胀、晨僵、行动受限等,可累及大小关节;患者的炎症标志物、肌酸激酶、自身免疫血清学指标多为阴性,部分患者可出现C反应蛋白和红细胞沉降率升高;影像学检查可有滑膜炎、关节积液、组织肿胀等表现,部分患者还存在肌腱周围炎等病变[23,48]。度普利尤单抗诱发关节炎的机制尚未明确。有研究表明,在关节炎动物模型中IL-4和IL-13可抑制软骨损伤和骨破坏,而度普利尤单抗可抑制IL-4和IL-13的表达,从而可能促使IL -17介导的炎症相关性疾病的发生,如外周脊柱关节炎、银屑病关节炎等[23]。度普利尤单抗诱发关节炎的因素可能不仅与IL-17有关,还可能涉及更多的细胞因子,包括干扰素、 IL-10、IL-23、IL-4和IL-13等[47]。

使用度普利尤单抗后出现关节炎的AD患者预后欠佳,少部分患者联合使用治疗关节炎的药物后病情可有所改善,但多数患者在停用度普利尤单抗后关节炎仍不能有效缓解,甚至停药并使用治疗关节炎的药物仍无效[23,25],因此在临床中应高度重视此类不良反应。另一项研究中,1例AD患者出现关节炎后使用司库奇尤单抗(IL-17A抑制剂)治疗无效,但采用巴瑞替尼(Janus激酶抑制剂)治疗8周后,不仅关节炎得到控制,AD皮疹也完全消退[47]。因此,Janus激酶抑制剂可能是AD患者采用度普利尤单抗治疗出现关节炎后替换度普利尤单抗的药物选择,其不仅能控制度普利尤单抗诱导的关节炎,也能较好地控制AD症状。

3.6 其他不良反应 AD患者在使用度普利尤单抗过程中还可能出现头痛、恶心、局部单纯疱疹病毒感染等不良反应,但一般不影响度普利尤单抗的继续使用。少数患者会出现短暂的中性粒细胞或血小板减少、嗜酸性粒细胞增加,但均无需处理[16]。