Klinefelter综合征1例并文献复习

马芙蓉,白晋瑜,徐翔宇,陈 慧

(兰州大学第二医院 内分泌代谢科,甘肃 兰州 730030)

Klinefelter综合征(Klinefelter syndrome, KS)是男性常见的性染色体异常疾病,属于高促性腺激素性性腺功能减退症,临床表现多样,常引起患者青春期发育延迟、女性化或不育,部分患者还会出现糖脂代谢紊乱、肥胖、骨质疏松等问题。本文通过回顾性分析我院诊断的1例KS患者的临床资料,并文献复习,旨在提高临床医师对 KS的认识,以提高其早期诊断率。

1 临床资料

患者男,21岁,因“双侧乳房增大伴疼痛3年”于2020年4月26日入院。患者3年前无明显诱因出现双侧乳房增大,伴疼痛,因无其他不适未行进一步诊治。后因睾丸较小于2020年4月22日就诊于我院门诊,查促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH) 174 ng/L(↑),卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH) 62.91 IU/L(↑),黄体生成素(luteinizing hormone, LH) 18.5 IU/L(↑),睾酮88.580 ng/dl(↓),孕酮0.150 μg/L(↓),为进一步诊断和治疗入院。患者为其母第一胎,足月顺产,无窒息,出生时体重约3.0 kg,身长不详。母乳喂养,6月能坐,1岁能走,13～14月会说话,7岁上小学,现上大学,学习成绩可。青春期时身高增长明显(具体不详),体重增加(具体不详),但声音未变声。否认腮腺炎、睾丸炎病史,否认外伤及手术史。入院查体:体重78 kg、 身高177 cm、体质量指数24.89 kg/m2,上部量86 cm,下部量91 cm,指尖距167.5 cm,无须,喉结不明显,甲状腺不大,双侧乳房Tanner分期Ⅰ期,阴毛、腋毛生长稀疏,外生殖器Tanner分期Ⅱ期,睾丸体积用Prader睾丸测量器测定为4 ml,质硬。心、肺、腹查体未见明显异常。

入院完善相关检查:肝肾功能、血脂、空腹血糖、餐后2小时血糖、血电解质、血常规正常;内分泌激素(2020年4月27日)示:FSH 58.000 IU/L(↑),LH 12.510 IU/L(↑),睾酮78.900 ng/dl(↓),孕酮0.100 μg/L(↓)(表1);促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)激发试验(2020年4月29日)示:经GnRH刺激后,LH、FSH分泌量均较前升高,反应增强(表2);人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)激发试验(2020年5月3-6日)示:经HCG刺激后,患者睾酮分泌较基础水平略有升高,但仍在正常范围低限,未超过2倍以上(表3);垂体磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)未见明显异常;乳腺超声:男性乳腺腺体层增厚,双侧均厚约0.8 cm,未探及明显占位性病变;泌尿系超声:双侧睾丸位置正常,左侧大小约1.8 cm×1.3 cm×0.8 cm,右侧大小约1.9 cm×1.4 cm×0.8 cm,体积小,形态正常,包膜光滑完整,实质内回声均匀,未见占位性改变;腕骨X线片:左腕关节8块腕骨;骨密度:桡骨Z值:-2.5,股骨颈Z值:-0.6,腰椎Z值:-3.0;染色体核型(G显带320-400条带):47, XXY。明确诊断为KS。院外给予睾酮替代治疗及雌激素受体拮抗剂治疗,2个月后复诊乳腺疼痛明显缓解,4个月后复诊乳腺发育缓解。

表1 部分实验室检查

表2 GnRH激发试验

表3 HCG激发试验

2 讨 论

性腺功能减退症是指由于性激素缺乏或功能障碍,进而导致患者出现青春期发育延迟或不育,在临床中是比较常见的影响人类性腺发育的疾病。性腺轴系:下丘脑-垂体-靶腺(睾丸、卵巢)的任何部位发生异常都会引起性腺功能减退。临床中根据促性腺激素水平分为高促性腺激素性和低促性腺激素性性腺功能减退症。

高促性腺激素性性腺功能减退症在男性中主要指由于各种原因导致睾丸损伤或发育不良,使睾丸分泌睾酮和产生精子的能力下降,进而引起性腺功能低下。同时睾酮分泌减少负反馈引起垂体分泌的FSH和LH水平显著增高[1-2]。其发病原因分先天性和后天获得性因素。先天性因素为主要因素,如父母生育时高龄和染色体异常,其中染色体异常主要是基因组遗传性缺陷导致染色体异常[指在生殖细胞减数分裂时或受精卵在有丝分裂时性染色体不分离,导致患者从父方和(或)母方额外遗传一条或多条X染色体,进而出现染色体异常],常见的有KS、Turner综合征。此外,性激素合成不足或在靶组织作用缺陷也可导致性腺功能低下[3]。而后天获得性发病因素如放射性照射和病毒感染等因素尚不确定[4]。

男性先天性或青少年起病的高促性腺激素性性腺功能减退症多为KS,临床表现多样,包括睾丸硬小、类无睾症身材、男性乳腺发育、性功能障碍、不育,以及糖脂代谢紊乱、肥胖、骨质疏松、肌力下降、认知受损和精神心理问题等,根据性腺功能障碍的程度不同而具有高度差异性,严重程度与性染色体非整倍体的严重程度密切相关[4-8]。总体人群患病率低,为0.1%～0.2%[9],但在男性新生儿中的患病率为1/650[10],在无精症患者中患病率则高达10%～12%[9]。患者大多未得到诊断或诊断延迟[6],预期只有25%的患者得到正确诊断,大多数患者通常在成人期才得到诊断[11]。延误诊断或未早期治疗使其发病率和病死率明显增加,高于一般人群[5, 12]。因此需要临床医生提高对该病的认识,早期发现并治疗。实验室检查可见KS患者睾酮水平低于正常范围或在正常范围低限,FSH、LH水平增高[12],可通过染色体核型、彩色超声、精液分析等检查明确诊断,必要时还可行GnRH激发试验和HCG激发试验。

本例患者男性乳腺发育,阴毛、腋毛生长稀疏,睾丸硬小,未变声,体重超重,身高>指尖距,下部量>上部量。实验室检查示睾酮水平低下,LH和FSH水平明显增高,骨质疏松,GnRH激发试验提示GnRH刺激后,LH、FSH的分泌显著高于正常,说明患者垂体功能正常,病变位置在下游靶腺,HCG激发试验提示经HCG刺激后,患者睾酮分泌较基础水平略有升高,但仍在正常范围低限,未超过2倍以上,说明患者病变位置为睾丸。综合上述情况,该患者高促性腺激素性性腺功能减退症(原发性性腺功能减退症)诊断明确,且临床表现及生化检查高度支持KS,需进一步行染色体核型分析来确定诊断。KS患者染色体异常,最常见的标准染色体核型为“47, XXY”,可见于80%～90%的患者;其余10%～20%为“46, XY/ 47, XXY嵌合型”、“48, XXYY”、“48, XXXY”以及结构异常的X染色体型“47, X, i(Xq), Y”[11]。该患者染色体核型分析显示为47, XXY,符合KS的核型。本例患者临床表现典型,但需要注意有一部分患者(如嵌合体核型者)只有轻微症状,容易漏诊。

在治疗方面,一项meta分析显示,未进行睾酮替代治疗的KS患者的代谢谱,如空腹血糖、胰岛素抵抗指数、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和身体成分(体质量指数、腰围)比对照组更差,骨密度更低,脂肪含量更高[8, 13]。经睾酮替代治疗后患者的骨密度增加,特别是脊柱骨密度水平的增加最明显[14]。睾酮治疗后,患者的全身脂肪和腹部总脂肪显著减少[15],体脂总体可降低20%[16],特别是心血管风险标志物,心外膜脂肪也可减少[17]。因此,KS患者的治疗以补充睾酮制剂为主,推荐在青春期开始时即启动睾酮替代治疗[4, 6]。替代治疗的目标是将睾酮水平恢复至正常范围的中间值,这样一方面可以促进、维持男性第二性征和保留生育功能,另一方面可以改善患者的糖脂代谢紊乱、肌少症、骨质疏松等问题,使患者生活质量得以提高,同时改善心理状态,减少及避免心理社会问题。对于有生育需求的患者可通过辅助生殖技术达到生育或保留生育能力的目的[4]。

此外,乳腺发育是KS的常见表现,在30%～80%的患者中存在[4],而KS又是乳腺癌的独立危险因素之一[18]。男性乳腺发育主要是由于患者在青春期时睾丸间质细胞出现功能障碍,LH代偿性分泌升高,尚可维持睾酮水平在低于正常范围或者正常范围下限,而雌二醇水平正常或增高。但随着睾丸功能逐步受损,睾酮和雌二醇的分泌也逐渐下降至低于正常范围。此时患者体内的雌二醇完全来源于肾上腺分泌的雄激素在脂肪组织中经芳香化酶调节转化而来[1]。最终导致患者血清中雌二醇与睾酮比值升高,发生男性乳腺发育。在最初出现乳腺发育时,最有效的治疗是补充睾酮[19],但睾酮替代治疗并不能使乳腺发育完全消退,还需要口服雌激素受体拮抗剂他莫昔芬或者外科手术进行治疗[4]。

由于KS患者在出现第二性征不发育或不育时才来就诊,导致早期诊断率较低。而早期诊断、及时的睾酮替代治疗对患者后期生活质量有着积极影响,因此,需要临床医师加强对男性高促性腺激素性性腺功能减退症的认识,尤其是KS的认识,为患者提供更好的治疗,提高其生活质量。