长链非编码RNA LOC285194作为竞争性内源性RNA在恶性肿瘤发生与发展中的作用的研究进展▲

黄秋霞 欧海玲 张锡流 王志静

(广西中医药大学第一附属医院病理科,广西南宁市 530023)

【提要】 长链非编码RNA LOC285194在多种恶性肿瘤中呈低表达,影响肿瘤细胞的生物学行为及化疗耐药性,其表达水平与恶性肿瘤患者的临床病理特征及预后密切相关。LOC285194作为竞争性内源性RNA(ceRNA)靶向结合miRNA,参与多种恶性肿瘤的发生与发展。本文就LOC285194作为ceRNA在恶性肿瘤发生与发展中的作用的研究进展做一综述。

恶性肿瘤的发病机制复杂,近年来有学者发现,长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)在多种恶性肿瘤中异常表达,影响肿瘤的发生与发展[1-2]。研究表明,lncRNA 中的LOC285194具有抑癌基因的作用,在肿瘤的诊治中有潜在的应用价值[3]。LOC285194作为竞争性内源性RNA(competing endogenous RNA,ceRNA)与miRNA结合,调控下游基因或信号通路来参与肿瘤的发生与发展[4]。本文对LOC285194作为ceRNA在恶性肿瘤发生与发展中的作用的研究进展进行综述。

1 LOC285194概述

研究表明,lncRNA和miRNA在恶性肿瘤的发生与发展中发挥着关键作用,包括参与及调控肿瘤细胞的增殖、凋亡、分化和侵袭等[1-2]。miRNA通过miRNA反应原件与编码蛋白的mRNA结合,参与肿瘤基因表达的负调控。Salmena等[5]认为,具有相同miRNA反应原件的lncRNA可通过竞争性结合miRNA位点,起到“miRNA海绵”的作用,这些lncRNA可作为ceRNA,通过lncRNA-miRNA-mRNA网络调控靶基因表达及下游信号通路,影响肿瘤的发生与发展。LOC285194位于染色体3q13.31,长2 105 bp,由4个外显子组成[6]。研究表明,LOC285194作为抑癌基因可参与调控肿瘤细胞的生物学行为,影响肿瘤的发生与发展,与恶性肿瘤患者的临床病理特征及预后密切相关[7-18]。

2 LOC285194与恶性肿瘤发生、发展的关系

2.1 LOC285194与恶性肿瘤患者临床病理特征及预后的关系 LOC285194的表达水平与恶性肿瘤患者的不良临床特征及不良预后密切相关。例如,相比于LOC285194高表达水平的结直肠癌患者,LOC285194低表达水平的结直肠癌患者的Dukes分期更高、总生存期更短[19]。相比于LOC285194高表达水平的食管鳞癌患者,LOC285194低表达水平的食管鳞癌患者的肿瘤体积更大、TNM分期更高,肿瘤淋巴结转移及远处转移的风险更高,无病生存期和总生存期更短[9]。LOC285194低表达水平的胰腺癌患者的TNM分期、淋巴结转移发生率、远处转移发生率及神经侵犯发生率均高于LOC285194高表达水平的胰腺癌患者,且LOC285194低表达水平的胰腺癌患者的总生存期更短[10]。相比于LOC285194高表达水平的肺非小细胞癌患者,LOC285194低表达水平的肺非小细胞癌患者的肿瘤体积更大、TNM分期更高、无进展生存期更短[11]。LOC285194低表达水平的骨肉瘤患者的生存率低于LOC285194高表达水平的患者,肿瘤复发率高于LOC285194高表达水平的患者[7]。相比于LOC285194高表达水平的胶质瘤患者,LOC285194低表达水平的胶质瘤患者肿瘤WHO分级更高,总生存期及无病生存期更短[20]。相比于LOC285194高表达水平的患者,LOC285194低表达水平的子宫内膜癌患者的国际妇产科联盟分期更高、组织学分级更差、肌层浸润更深、肿瘤淋巴结转移发生率更高、无病生存期更短、疾病特异性生存期更低[21]。在卵巢癌中, LOC285194低表达水平患者的TNM分期及肿瘤远处转移发生率更高[18]。乳腺癌患者的LOC285194表达水平与人表皮生长因子受体2的表达水平呈正相关,而人表皮生长因子受体2作为乳腺癌靶向用药的临床指标,进一步深入研究LOC285194与人表皮生长因子受体2相关性具有重大的意义[17]。此外,一项Meta分析结果显示,在8种不同类型的恶性肿瘤患者(3例结直肠癌、2例胰腺癌、2例食管鳞状细胞癌、1例骨肉瘤、1例肝细胞癌、1例胃癌、2例非小细胞肺癌和2例胶质瘤)中,LOC285194的表达水平均与肿瘤淋巴结转移及远处转移密切相关,LOC285194低表达的恶性肿瘤患者的总生存期及无病生存期更短[22]。

2.2 LOC285194对恶性肿瘤细胞生物学行为的影响 研究表明,在多种恶性肿瘤细胞中LOC285194呈低表达,其表达水平与肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移能力均呈负相关,在部分恶性肿瘤细胞中,LOC285194还参与上皮-间质转化[4]。有学者发现,在结直肠癌细胞SW480和Caco-2中LOC285194呈低表达,过表达LOC285194可诱导SW480和Caco-2细胞周期阻滞,抑制肿瘤细胞进入S/G2期,并增加G1期细胞的数量,降低肿瘤细胞的增殖、迁移及侵袭能力,且LOC285194的表达水平与上皮型钙黏蛋白的表达水平呈正相关,而与波形蛋白的表达水平呈负相关,过表达LOC285194可抑制结直肠癌细胞中的上皮-间质转化[8]。LOC285194还参与肝细胞癌细胞[15]、卵巢癌细胞[18]、子宫内膜癌细胞[13]、胰腺癌细胞[10]的上皮-间质转化,而上皮-间质转化是上皮去分化为间质细胞的过程,是肿瘤细胞侵袭、转移的关键环节,上述研究提示LOC285194可能成为恶性肿瘤的新型上皮-间质转化标志物。

2.3 LOC285194与化疗耐药性 化疗是恶性肿瘤患者常用的治疗方案,而化疗耐药性严重影响化疗的效果及患者预后。有学者发现,LOC285194低表达水平可增加食管鳞状细胞癌患者的化疗耐药性[9];LOC285194在对顺铂和紫杉醇耐药的子宫内膜癌患者的肿瘤组织中呈低表达,提高LOC285194的表达水平可增强患者的化疗敏感性[21];在对替莫唑胺耐药的胶质母细胞瘤患者的肿瘤组织及耐药胶质母细胞瘤细胞U87TR中,LOC285194均呈低表达水平,LOC285194的表达水平与胶质母细胞瘤患者的化疗耐药性呈负相关[12]。

3 LOC285194作为ceRNA在恶性肿瘤中的调控机制

LOC285194作为ceRNA可与miRNA特异性结合,间接调控miRNA对下游靶基因或通路的作用,从而影响肿瘤细胞的生物学行为,抑制肿瘤的发生与发展。目前研究表明,LOC285194靶向调控的miRNA包括miR-23b、miR-10a、miR-616-5p、miR-211-3p、miR-181a、miR-371a-5p、miR-224等。

3.1 LOC285194靶向调控miR-23b Shang等[21]通过生物信息学方法在LOC285194转录本的1125～1140bp处发现LOC285194与miR-23b的结合位点,在子宫内膜癌组织和子宫内膜癌细胞HEC1A中发现LOC285194的表达水平与miR-23b的表达水平呈负相关,而过表达LOC285194可以特异性地沉默miR-23b在HEC1A/CR细胞系中的表达,从而抑制细胞的增殖和分裂,促进细胞的凋亡,提高细胞对顺铂和紫杉醇的化疗敏感性。有学者在胃癌细胞[23]及胶质瘤细胞[24]中也发现LOC285194和miR-23b存在靶向结合,两者的表达水平呈负相关,两者之间存在负调控机制,通过相互抑制影响肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力。

3.2 LOC285194靶向调控miR-10a Shang等[12]使用生物信息学方法在LOC285194转录本的1538～1549bp处发现LOC285194与miR-10a的结合位点,在替莫唑胺耐药胶质母细胞瘤细胞U87TR中发现,过表达miR-10a可抑制细胞凋亡,并促进细胞中多药耐药基因1的表达,增加细胞对替莫唑胺的耐药性,而LOC285194可通过直接靶向结合miR-10a,抑制miR-10a和多药耐药基因1的表达,降低细胞对替莫唑胺的耐药性。研究表明,促红细胞生成素产生肝细胞受体A4(erythropoietin-producing hepatocellular receptor A4,EPHA4)是miR-10a的下游靶点,过表达EPHA4可以抑制肿瘤细胞上皮-间质转化,而miR-10a表达水平与EPHA4表达水平呈负相关,高表达miR-10a可以通过miR-10a/EPHA4轴促进肝细胞癌细胞的迁移、侵袭和上皮-间质转化,提示LOC285194可作为miR-10a的ceRNA通过LOC285194/miR-10a/EPHA4轴发挥抑癌作用[15-25]。Ren等[19]发现,过表达LOC285194可抑制结直肠癌细胞SW480和HT29的增殖和侵袭,其机制可能为LOC285194作为ceRNA靶向抑制miR-10a的表达,进而促进miR-10a的直接靶基因磷酸酶与张力蛋白同源物10号染色体缺失(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome 10,PTEN)和促红细胞生成素产生肝细胞受体A8(erythropoietin-producing hepatocellular receptor A8,EPHA8)的表达,即通过LOC285194/miR-10a/PTEN/EPHA8轴抑制结直肠癌细胞的增殖和侵袭。

3.3 lncRNA LOC285194靶向调控miR-616-5p Wu等[13]的研究显示,在子宫内膜癌细胞Ishikawa、HEC1A中,LOC285194的表达水平与miR-616-5p的表达水平呈负相关。miR-616-5p的靶基因细胞因子信号转导抑制蛋白(suppressor of cytokine signaling,SOCS)4和SOCS5是SOCS的重要成员,在部分肿瘤中起抑癌作用[26]。miR-616-5p通过抑制SOCS4和SOCS5的表达,促进肿瘤细胞的增殖、迁移、集落形成及细胞周期进程,而LOC285194可通过靶向结合miR-616-5p,上调SOCS4和SOCS5的表达以抑制肿瘤细胞的增殖、迁移等[13]。Zhu等[18]在卵巢癌肿瘤组织及细胞株(SKOV3)中发现,miR-616-5p的表达水平与LOC285194和糖原合成酶激酶-3β的表达水平呈负相关,LOC285194作为ceRNA可靶向抑制miR-616-5p的表达,并上调糖原合成酶激酶-3β的表达及下调β-连环蛋白的表达,从而抑制卵巢癌细胞的增殖、侵袭和迁移,即LOC285194可通过miR-616-5p/糖原合成酶激酶-3β/β-连环蛋白通路发挥抗卵巢癌的作用。

3.4 LOC285194靶向调控miR-211-3p Xu等[27]通过生物信息学分析发现在LOC285194的转录本中有2个miR-211-3p的结合位点,在结直肠癌肿瘤组织及直肠癌细胞中LOC285194的表达水平与miR-211-3p的表达水平呈负相关;miR-211-3p的下游靶点细胞周期蛋白依赖性激酶6可调节直肠癌细胞G1至S周期进程,影响直肠癌细胞的增殖,过表达miR-211-3p可降低结肠癌细胞中细胞周期蛋白依赖性激酶6 mRNA和蛋白的表达水平,而LOC285194可特应性结合miRNA-211-3p 通过LOC285194/miRNA-211-3p/细胞周期蛋白依赖性激酶6轴增加细胞周期蛋白依赖性激酶6的表达水平,抑制结肠癌细胞的增殖。Cong等[7]发现,LOC285194以ceRNA的方式靶向负调控miR-211-3p的表达,促进骨肉瘤细胞MG63和HOS的凋亡,并抑制细胞增殖。

3.5 LOC285194靶向调控miR-181a Zhao等[28]的研究结果显示,LOC285194在骨肉瘤组织和骨肉瘤细胞中均呈低表达,过表达LOC285194可促进骨肉瘤细胞凋亡,并抑制骨肉瘤细胞的增殖和侵袭;miR-181a与LOC285194的表达水平呈负相关,miR-181a高表达水平可促进肿骨肉细胞的增殖,抑制骨肉瘤细胞凋亡。此外,Ras相关结构域家族成员6具有抑癌作用,是miR-181a的靶基因,受miR-181a的负反馈调节,LOC285194可作为ceRNA与miR-181a结合,通过LOC285194/miR-181a/Ras相关结构域家族成员6轴增加Ras相关结构域家族成员6的表达水平,降低骨肉瘤细胞的增殖、迁移及侵袭能力[28]。

3.6 LOC285194靶向调控miR-371a-5p Yue等[10]发现,在胰腺癌细胞中,miR-371a-5p的表达水平与LOC285194的表达水平呈负相关。miR-371a-5p参与了胰腺癌的病情进展,LOC285194可作为ceRNA来降低miR-371a-5p的表达,抑制胰腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭及上皮-间质转化,促进细胞凋亡,从而抑制胰腺癌的发展[10]。

3.7 LOC285194靶向调控miR-224 Chang等[9]通过生物信息学分析发现LOC285194可特异性结合miR-224。miR-224可降低食管鳞癌细胞差异表达蛋白酶1的表达水平,而鳞癌细胞差异表达蛋白酶1作为一种肿瘤抑制因子,通过表皮生长因子受体及蛋白激酶B信号通路抑制食管鳞状细胞癌细胞的增殖和化疗耐药性;LOC285194可降低miR-224的表达水平,从而通过鳞癌细胞差异表达蛋白酶1/表皮生长因子受体/蛋白激酶B通路抑制食管鳞状细胞癌细胞的增殖和化疗耐药性,促进细胞凋亡[9]。

4 小结与展望

综上所述,LOC285194作为ceRNA参与多种恶性肿瘤的发生与发展,LOC285194可作为恶性肿瘤诊断及预后评估的潜在分子标志物,但其敏感性和特异性仍有待进一步研究。同时,LOC285194有望成为恶性肿瘤新的治疗靶点,但相关研究仍处于起步阶段。此外,LOC285194与肿瘤细胞的化疗耐药性相关,其表达水平可评估肿瘤患者是否从某一化疗药物中获益,但具体机制仍需要进一步研究。通过对LOC285194相关ceRNA网络进行深入研究,或许可为恶性肿瘤的诊断、靶向治疗、评估预后提供新途径。