新生儿腹部手术史与青少年肠易激综合征相关性研究

陈劲阳,黄欢欢,吴斌 （福建医科大学附属第一医院,福建 福州 350000）

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种以腹痛伴排便习惯改变为主要特征的常见的功能性肠病，严重影响患者的生活质量，对儿童医疗保健系统造成很大的负担。生命早期的异常刺激，如对儿童肠道的各项侵入性手术等可能与IBS发病有一定联系，但其具体机制尚不明确[1]。随着小儿腹部外科的迅速发展，一些严重的肠道畸形，如先天性巨结肠、先天性肛门闭锁、肠旋转不良等可以通过外科手术的方式得到很好的预后，但患儿在得到救治的同时，所接受的肠道侵入性操作也随之增多。对儿童肠道的侵入性操作可能通过促进肠道高敏感、干扰肠道菌群、肠道微生物感染、胃肠动力异常、应激等机制促进IBS的起病和发展。

1 小儿腹部手术史与IBS发病相关

对于儿童IBS的病因及其致病的相关危险因素，国内外学者已经进行了大量的流行病学研究。李定国[2]等人采用多级整群随机抽样方法对中国黑龙江省与上海市共9所学校中5403名中小学生进行流行病学问卷调查，并对IBS致病的相关危险因素进行单因素与多因素分析，发现腹部手术史等11项相关因素导致IBS危险性上升最有意义，其中腹部手术史导致IBS危险性上升约1.5倍。王焱[3]等人同样采用多级整群随机抽样方法对中国秦皇岛市共6所学校中840名小学生进行面对面流行病学问卷调查，并对IBS致病的相关危险因素进行单因素与多因素分析，发现腹部手术史等9个因素为最具可能性的危险因素。John M Rosen[4]等人的研究发现新生儿脐疝修补术可能增加儿童功能性胃肠病的发生率。Ford AC[5]等人认为许多其他的社会心理因素、生物学和环境因素与IBS相关，其中腹部手术史最有可能影响症状的严重程度。

2 新生儿腹部手术史相关的IBS发病机制

2.1 肠道低度炎症与内脏高敏感性 IBS并非炎症性疾病，且通常肠道病理解剖无异常，但许多研究显示IBS患者肠壁中肥大细胞、淋巴细胞和肠嗜铬细胞的数量增加[6]。腹部手术的创伤与应激可以分泌多种炎性细胞因子，如IL-6、IL-1β、TNF-α等造成肠道内持续的低度炎症[7-9]。肠道内持续存在的低度炎症可以破坏肠道的屏障功能，导致肠壁细胞对腔内抗原的摄取增加并成为增强免疫反应的驱动力，引起肥大细胞、淋巴细胞等不同细胞增加并分泌不同的炎性介质，这些炎性介质可能促进了内脏的高敏感性，从而导致肠易激综合征。

2.1.1 T淋巴细胞 一些研究对IBS患儿的肠道黏膜进行活检，发现T淋巴细胞的数目增加，同时他们尝试对促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6等）进行量化，以了解它们对局部免疫紊乱的影响，但迄今为止仍然没有定论[10]。但Hanevik K[11]等人的研究证实抑制T淋巴细胞释放细胞因子的抗炎药美沙拉嗪可以有效治疗IBS。

2.1.2 肥大细胞 研究表明肥大细胞位于肠壁靠近传入神经末梢的位置，将感觉信息传递到中枢神经，联合肥大细胞和传入神经之间的双向通讯，证明肥大细胞在IBS发病的内脏高敏感性机制中起到了重要的作用[12]。肥大细胞的激活导致脱颗粒和介质的释放。类胰蛋白酶和组胺是肥大细胞脱颗粒过程中释放的两种主要炎症介质。类胰蛋白酶诱导位于肠神经和内脏传入神经上的PAR-2的激活，导致神经元长期过度兴奋，而组胺可以通过与H1或H2受体的相互作用激活内脏传入神经和肠神经元，两者共同导致肠道感觉功能的紊乱。

2.1.3 肠嗜铬细胞 肠嗜铬细胞（ECCs）是一种肠内分泌细胞亚型，虽然数量较少（＜1%的总肠上皮细胞），但这些特殊的细胞却分泌超过身体90%的血清素5-HT，并被认为可以影响消化道的多种病理生理状态，如胃肠运动和内脏高敏感[13]。

Cremon C[14]等人的研究发现，与健康人群相比，IBS患者的5-HT阳性细胞显著增加，而增加的5-HT有助于IBS中腹痛的发展，与内脏高敏感性相关。还有研究[15]对不同类型肠易激综合征患者餐后血浆的5-HT进行检测，发现腹泻型肠易激综合征（D-IBS）患者5-HT相对过量，而便秘型肠易激综合征（C-IBS）患者5-HT相对不足。5-HT通过不同受体的相互作用发挥其生物活性，目前根据特征分为七组（5-HT1-7），因此针对5-HT受体的靶向药物在有效缓解IBS症状的过程中具有关键作用。例如阿洛司琼是一种5-HT3受体拮抗剂[16]，可以显著改善胃肠道症状，包括缓解腹痛和降低结肠顺应性；而5-HT4受体激动剂[17]如替加色罗可以促进胃肠动力并降低内脏的超敏反应。

2.2 干扰肠道菌群 肠道菌群是肠道的重要组成部分，且与宿主形成了一种复杂的共生关系。Nishida[18]等人的研究表明，相比于健康个体，IBS患者肠道菌群中肠杆菌科和拟杆菌属的潜在有害细菌水平增加。腹部手术创伤会导致肠道黏膜的损害，进而造成肠道菌群移位[19]。研究发现，腹部手术后的患者体内专性厌氧菌等维持消化道平衡的重要细菌数量减少，而有害菌群如兼性厌氧菌等则会增加[20-21]。肠道菌群的失调可能通过“脑-肠-菌”轴的相互作用导致肠易激综合征的发生。Mayer[22]等人的研究表明，IBS患者高级神经中枢、肠道神经系统、运动系统以及免疫系统之间的信息交换都受到肠道菌群的影响。此外，肠道菌群的失调也可能通过增加内脏敏感性促进肠易激综合征的发生。研究表明，肠道优势菌如乳酸杆菌分泌产物的减少能导致大鼠内脏高敏感性，同时异常的内脏高敏感也能被乳酸杆菌通过核转录因子κB（NF-κB）调节恢复正常。

2.3 细菌移位与感染后IBS 细菌移位（bacterial translocation，BT）一词由WOLO-CHOW于1966年首先提出并定义为：肠道内细菌通过肠黏膜上皮进入固有层，随后进入肠系膜淋巴结甚至肠外器官的现象[23]。除了腹部手术过程中对肠道黏膜的直接损伤，在进行腹部手术时，为了保证心、脑等重要器官的血供，机体会减少肠黏膜的供血导致其缺血、缺氧，同时机体会释放大量炎症细胞因子如IL-1、TNF-α等，这些都会导致肠黏膜通透性增高，从而引发BT的发生。此外，腹部手术的损伤作用于人体时会引起诱导性一氧化氮合酶（iNOS）的过度表达，产生过多的NO产物，这些产物能够破坏细胞呼吸功能，加速细胞凋亡，导致肠道黏膜的破坏，细菌即可通过破损的上皮进行移位[24]。BT主要分为横向移位与纵向移位两类：横向转移指肠道的正常菌群由原定位向周围转移；纵向转移是指正常菌群由原定位向肠黏膜深处转移[25]。BT使得原本不该致病条件的致病菌及内毒素移位，由此诱发内源性感染，进而导致全身炎症反应综合征（SIRS），并有可能进一步发展成多器官功能障碍综合征（MODS）。儿童腹部手术后细菌移位导致的内源性感染（如继发性腹膜炎）致病菌以革兰氏阴性菌为主，其中大肠埃希菌占有重要的地位[26]。大肠埃希菌等经移位后可能造成急性胃肠炎，从而发展为感染后IBS（PIIBS）。

2.4 胃肠动力异常 电生理研究表明结直肠收缩频率和幅度的异常改变是IBS重要的发病机制，且已有各种研究从不同角度证实IBS动物模型以及IBS患者通常存在胃肠动力异常。而腹部外科手术在去除患儿原发疾病的同时不可避免地会对患儿胃肠道的结构、神经支配以及激素造成影响。为了保证胃肠内容物顺利通过并防止反流，胃肠道在多处形成了括约肌样结构，如果手术切除或者损伤这些结构，将会对患儿胃肠道的动力造成影响。同理，腹部外科手术可能切除或者损伤支配胃肠道的神经，从而影响胃肠道及其邻近脏器的动力。腹部手术后的体液调节变化也可能是造成胃肠动力异常的原因。Devanarayana NM[27]等人使用无创超声对76名确诊为IBS的儿童（罗马Ⅲ）以及20名健康儿童进行胃排空和胃窦动力评价，结果发现相较于健康儿童，IBS患儿存在胃排空和胃窦动力异常情况。Andrew W等使用SmartPill®无线PH/压力记录胶囊研究46名IBS患者的肠道转运，发现35/46（76%）的IBS患者存在胃排空延迟，且与IBS的某些症状有关。因此胃肠动力异常可能是导致IBS的重要机制之一。

2.5 应激 应激指机体受到各种应激源刺激时出现的以交感神经兴奋和下丘脑-垂体-肾上腺皮质分泌增多为主的一系列神经内分泌反应，及由此引起的神经、代谢、免疫等功能的改变[28]。细胞因子与激素的释放是围手术期应激反应的主要表现，与手术创伤有密切的关系[29]。应激过程中释放的细胞因子和激素主要是促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin releasing factor，CRF）以及促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）。应激在肠易激综合征致病机制中的作用主要通过导致内脏高敏和肠道通透性增加来表现。

2.5.1 应激与内脏高敏 应激过程中释放的细胞因子CRF可能与内脏高敏密切相关。van den Wijngaard RM[30]等学者在大鼠的脑室内注射CRF后，大鼠表现出明显的水样便且结直肠扩张（colorectal distension，CRD）的疼痛阈值降低。应激可能通过表观遗传机制影响着肠道功能紊乱的发生。R.D.Moloney[31]等学者认为出生后的早期环境是应激的发生发展过程中的一个重要因素，因为在这段时间内下丘脑垂体肾上腺（HPA）轴反应迟钝对正常发展的行为至关重要，不良的应激刺激会对其产生负面影响，从而诱导后期机体对疾病易感性的增加。表观遗传学在IBS发生发展的作用机制尚不明确，仍存在许多问题值得研究。

2.5.2 应激与肠道通透性增加 消化道黏膜屏障是人体内部与外界环境的交界，能够选择性吸收人体所需的营养物质，急性应激与肠道通透性的改变具有紧密的联系。研究人员认为急性应激能够增加人肠道的通透性，这种影响可以受到肥大细胞稳定的抑制，并且外源性促肾上腺皮质激素释放激素可以重现这种影响[32]。肠道通透性增加与内脏高敏并不是独立的。研究表明，急性应激后，CRF的分泌促进细胞因子，如IL-1、IL-6和TNF-α的分泌增加，继而增加肠道敏感性[33]。

3 结语

针对儿童生命早期手术相关的青少年肠易激综合征，效果比较肯定的药物疗法主要包括：针对手术带来的肠道低度炎症，临床上可以使用黏膜保护剂来降低炎症对肠道屏障功能的破坏；调节肠道菌群的微生物制剂，最常用的是乳杆菌和双歧杆菌；针对细菌移位造成的内源性感染使用的抗生素，临床上常用利福昔明，可有效清除肠道内的异常菌群，减轻患者的临床症状；调节胃肠动力的药物，如泻药，在临床上常用来治疗便秘型IBS，止泻药在临床上常用于治疗腹泻型IBS；针对手术带来的急性应激反应主要有抗抑郁的药物，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，在改善患者肠道症状的同时也能改善患者的精神症状。

IBS作为一种功能性胃肠病，虽然没有肠道器质性病变，但其慢性、高复发性的临床特点严重影响了患病儿童的生活质量，成为儿科医师需要解决的难题之一。新生儿腹部手术史在IBS的发生发展中起到了不可忽略的作用。生命早期肠道的侵入性手术通过低度炎症促进肠道高敏感、干扰肠道菌群等机制参与IBS的病理生理过程，因此针对儿童生命早期手术相关的IBS干预方式应该受到儿科医师的进一步重视。目前新生儿腹部手术史和青少年肠易激综合征的相关研究仍处于基础实验阶段，缺乏临床证据，相关的干预方式也无法完全满足临床的需要，因此二者有待进一步的发掘。