耐药菌的中西医结合治疗策略

刘昌亚,卜建宏,李亚男,孙玉婷,方邦江,4

(1.上海中医药大学附属龙华医院,上海 200032;2.上海市中医医院,上海 200071;3.江西省九江市中医院,江西 九江 332000;4.上海中医药大学急危重病研究所,上海 201203)

近年来,细菌耐药现象日益普遍,抗生素耐药性在危重病患者中显著突出,给临床治疗带来了巨大困难,并成为威胁全球人类健康的重要公共卫生问题之一[1]。目前通常所说的“耐药菌”,一般是指对患者构成重大威胁的多重耐药菌。根据我国曾发布的专家共识[2],多重耐药菌是指对常用的3类及3类以上抗生素耐药。目前在我国的住院危重病患者中常见的耐药菌有鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌等[3]。

1 现代医学对耐药菌的认识

细菌耐药可分为固有耐药和获得性耐药。固有耐药是由细菌的染色体基因决定的,在耐药菌感染中处于次要地位,但有时在危重病患者中也会成为主要致病因素。获得耐药性是指细菌由于各种原因导致的对抗生素不敏感。细菌获得性耐药的机制包括:①抗生素作用靶位改变[4]:细菌表面的抗生素作用靶点被改变,导致与抗生素亲和力下降。例如,青霉素结合蛋白是β-内酰胺类抗生素的靶标。而耐药细菌通过基因编码,使得靶标与β-内酰胺类抗生素的亲和力降低[5]。②抗菌药灭活酶的产生[6]:常见的有质粒介导或染色体突变产生β-内酰胺酶,水解破坏β-内酰胺环,使β-内酰胺类抗生素失活。③膜通透性或细菌细胞壁屏障的改变[7]:细菌通过改变外膜蛋白降低膜通透性,阻止抗生素进入细胞内膜靶位,使抗菌药物不能发挥抗菌作用。④主动外排耐药机制[8]:细菌细胞膜蛋白可选择性或非选择性地将进入细胞的药物排出细菌细胞外,显著降低靶点药物浓度。近年来,生物膜的形成也已被发现是细菌耐药的重要机制[8]。形成生物膜后,生物膜阻止抗菌药物渗透;抗菌药物对应的钝化酶被吸附从而导致抗菌药物的水解;细菌代谢水平降低导致其对抗生素敏感性下降。

2 中医学对耐药菌的认识

中医学虽然并没有具体的细菌感染的概念,但中医认识与之概念相对应的“外感病”、“热病”、“发热”、“伤寒”的历史,却可以追溯到上古、春秋战国时期。黄帝内经《素问·热论篇》有云“今夫热病者,皆伤寒之类也”,可以认为是古人对于此类疾病非常早期的记载。东汉张仲景所著《伤寒论》曰“以伤寒为毒者,以其最成杀厉之气也。中而即病者,名日伤寒。不即病者,寒毒藏于肌肤,至春为温病,至夏为暑病”,详细记录了感受外邪发病的多种临床证候表现,并采用中医治疗取得了良好的效果。明清温病学派的建立和发展,将中医应用于传染病的理论和实践推向了一个高峰。叶天士的《温热论》、吴鞠通的《温病条辨》等著作所载内容与常见传染病和现代医学讨论的各种传染病密切相关。

在临床实践过程中,多重耐药菌感染常常见于危重病患者。这些患者或遭受重大创伤,或患有重大基础疾病,或因年老体衰,或因病情迁延日久,总体而言气血津液大伤,甚至正气欲绝,而此时邪气仍在。因此我们认为,多重耐药菌感染的根本病机就是“虚实夹杂”,其中以气血津液亏虚为本,外邪侵袭为标,正气无力抗邪,邪气入里,气机不畅,脾胃运化失司,内生湿热,同时还伴有瘀血、痰饮等病理产物。在治疗理念上,应采用“扶正祛邪”的总原则,并且要着重突出“扶正”。虽然中医学有“闭门留寇”一说,然而,中医学不是对抗医学,不是以杀灭细菌、病毒为前提,而是用药物调整人体阴阳平衡。平衡的目的是恢复人体的自然状态,祛除的是疾病,保护的是人体。《素问·生气通天论》曰:“阴平阳秘精神乃治,阴阳离决,精气乃绝。”

3 治疗策略

由于滥用抗生素、细菌耐药性增强、新的抗生素研发的速度远比不上耐药出现的速度等问题,现代医学对多重耐药菌的治疗面临着日益严峻的挑战。当前,治疗多重耐药菌的现代医学准则主要有:咨询传染病专家,延长β-内酰胺药物的给药时间,进行抗菌药物敏感性(药敏)试验和耐药基因检测[9]。具体用药策略上主要包括抗菌药的“老药新用”及联合用药[10]。抗菌药物老药新用是对旧抗菌药物重新开发利用,如多黏菌素的应用就是一个成功的案例。多黏菌素通过与耐药菌外膜上的脂多糖相互作用,并与脂多糖中带负电荷的磷酸基的脂质A竞争性的置换钙、镁二价阳离子,从而破坏外膜完整性,达到杀菌目的。抗菌药物联合应用是指在通过2种及以上不同类别抗菌药物的联合使用,扩大覆盖范围,增强抗菌敏感性,从而达到治疗耐药菌的目的。此外,非抗菌药物的使用,如免疫调节剂、噬菌体的使用也成为了治疗耐药菌感染可行的策略。当然,全球新药的研发虽然总体进展缓慢,但也将为耐药菌的治疗带来新的选择和希望。

中医药在治疗多重耐药菌感染方面有其特有的优势。在针对多重耐药菌感染的具体脏腑上,我们认为要从脾胃论治,其原因有以下几点:①脾胃为后天之本,脾主运化,胃主受纳。《素问·玉机真脏论》云:“五脏者,皆禀气于胃;胃者,五脏之本也。”说明胃气之盛衰有无,关系到人体的生命活动及其存亡,有胃气则生,无胃气则死。胃喜润恶燥,脾喜燥恶湿,两脏燥湿相济,阴阳相合,方可完成津液输布,不至于生痰生湿。②耐药菌感染乃是因病邪侵袭,正气陡虚,尤其脾胃中枢失调可谓其本,其标在内生之“湿”邪。外来细菌侵袭机体,当属外感六淫之范畴,因耐药菌感染病程缠绵,疾病反复,取类比象,与“湿”邪性质类似。具体而言,耐药菌一方面由外侵袭入可归为外感六淫之“湿”邪;另一方面如因各种原因导致菌群失调,进而导致脾胃中枢功能失调,所产生耐药菌则又可比类为内生五邪之“湿”邪。湿为阴邪,无处不到,所以耐药菌感染可见于呼吸道、消化道、泌尿道、肢体局部等多处;湿性趋下,故而泌尿道、阴道感染多可反复发生;湿性黏滞,耐药菌感染后往往病位固定,病情反复,反复应用多种抗生素无效。③现代医学的抗生素,一般根据中药药性理论,大多归为清热解毒类药物,正因为耐药菌感染性质类似“湿”,故用清热解毒之品不能尽祛湿邪,反易致病情缠绵,且使用日久反而容易耗伤脾胃。⑤所谓“天人相应”,目前我国生活水平普遍提高,饮食习惯发生改变,饮酒、过食肥甘厚味之人日渐增多,恣食生冷、乐逸贪凉之辈也与日俱增,致使脾胃受损,阳气困遏,湿邪内生,湿邪内蕴体质者比比皆是,加之现代人情志劳倦,常常精神紧张、思气结,更易使津液停聚,湿邪内生。此外当前由于温室效应,气温普遍升高,更易产生热之邪。在具体实施治疗上,针对耐药菌感染,当根据病变不同性质、病变不同部位进行辨证论治:

3.1 辨病性论治耐药菌感染《温热论》曰“夫热为天之气,湿为地之气,热得湿而愈炽,湿得热而愈横。湿热两分,其病轻而缓。湿热两合,其病重而速。湿多热少,则蒙上流下,当三焦分治。湿热俱多,则上闭下雍,而三焦俱困矣。犹之伤寒门二阳合病,三阳合病也”的论述。说明湿热两邪相合伤人既重且速,而且胶结,不易祛除。湿为因,热为果,宜祛湿为先,湿去则热易清。在药物运用上还要兼顾清热药物,注意和利湿药物配伍祛邪,还可配伍理气药物以取得“气行则湿运”之效。同时伍用化痰、消食之品,针对湿热之标“酿湿生痰”、“食郁化热”而治,而配伍泻下药物导热下行,配合利水渗湿药达到“治湿不利小便,非其治也”的效果,使得邪有去路,才能共奏祛湿除热之效。

部分患者因素体阳虚或寒夹湿侵袭,形成寒湿之邪,同时,因湿为阴性,易转为寒湿相兼。《温热论》中指出:“且吾吴湿邪害人最多,如面色白者,须要顾其阳气,湿胜则阳微也。”寒湿最容易损伤人体的阳气,会形成恶性循环,出现正益亏而邪愈盛,恰如耐药菌感染,患者反复不愈,而出现免疫力低下,感染加重。此时则可应用佩兰、蕾香等轻宣芳化之品,或半夏、陈皮、厚朴等重浊之品温燥寒湿,或茯苓、泽泻等渗利湿浊,对寒湿久滞不去者,还可用制附片温通三焦,驱寒湿外出。

耐药菌感染日久,往往会导致凝血系统紊乱,即血瘀湿滞,是病情反复难愈的原因之一。这是因为耐药菌持续产生的内毒素,是一种脂多糖,经补体介导,可激活血管活性物质,不仅可以使毛细血管通透性升高,亦可使凝血系统异常。如脓毒症患者的微循环障碍,感染性休克晚期并发的弥散性血管内凝血,即为血瘀。此时可用当归、川芎、红花、赤芍、丹皮、丹参等活血化瘀之品。此外,生大黄“深入血分,无坚不破,荡涤积垢,有犁庭扫穴之功”,也可使用。另外,针对病程日久,正气大伤的患者,还需注重扶正,比如大剂量人参、黄芪,以及补中益气汤等。

3.2 辨病位论治耐药菌感染针对呼吸道耐药菌感染,因肺位于上焦,故应以开宣肺气、轻宣肃发为原则,同时注重温化痰饮、清热解毒、活血化瘀;久病或年老体弱者不忘扶助正气,以益气滋阴为要;对病久瘀滞内停者,可以虫类药物斩关通滞。

针对消化道耐药菌感染,常用的治疗方法是选择性消化道去污染,即采用口服不吸收的窄谱抗生素,如多黏菌素、妥布霉素和两性霉素等,但该法思路仍是从杀菌的角度考虑,而肠道不可能是真空环境,当某一菌群数量减少时,必定有其他菌群繁殖生长,造成肠道菌群失调。遣方用药上可应用大黄、枳实、三七、红藤、蒲公英、败酱草、当归、桃仁等,成方可用大承气汤、锦红片等通腑泄浊、化瘀和营。

针对泌尿系统耐药菌感染,不可一味清热,而宜采用利湿通淋之法,可用五苓散、猪苓汤、三仁汤、杏仁滑石汤等,在此基础上兼以连翘、山栀子、黄芩、紫花地丁、蒲公英等清热解毒之品,如病程日久导致肾气亏虚,还可酌情予以熟地黄、山茱萸、菟丝子、枸杞子、制附片补益。

4 典型医案

刘某,男,60岁。因“发热伴咳嗽咳痰2天”来我科就诊。患者两天前因受凉后出现咳嗽咳痰,测体温37 ℃,当时自行服用复方甘草合剂、头抱拉定,症状稍有缓解。今日家属发现患者意识淡漠,呼吸急促,测体温39 ℃,咳嗽、少痰,色黄,质黏难排,遂来就诊。患者既往有帕金森病、阿尔茨海默病、继发性癫痫病史3年,曾口服卡马西平、美多芭、阿司匹林、阿托伐他汀钙片等。查体:意识淡漠,体温39.1 ℃,呼吸20次/分,血压100/60 mmHg,双肺呼吸音粗,满布干湿啰音,心率115次/分,律齐,各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹软,无明显腹部压痛,无反跳痛及肌紧张,肝脾肋下未扪及,未触及明显包块,移动性浊音(-),肠鸣音4次/分。双侧肢体肌力、肌张力正常。双下肢压迹(-)。入院后完善检查:血气分析:二氧化碳分压41.0 mmHg,氧分压84.0 mmHg,血钾4.2 mmol/L,氧饱和度96.00%。肝肾功能检查:总蛋白63.8 g/L,白蛋白38.3 g/L,ALT 52 U/L,AST 39 U/L,Cr 62.1 umol/L。心肌酶谱:LDH 558 U/L,CK 339.5U/L,CK-MB 2.30 ng/ml。电解质:血清钾4.4 mmol/L,血清钠145.5 mmol/L。降钙素原 1.05 pg/ml。血常规:WBC 19.15×109/L,N 83.9%,Hb 165 g/L,PLT 222×109/L,CRP 95.2 mg/L。胸部CT:双下肺炎,左侧少量胸腔积液。qSOFA评分:3分。刻下:意识淡漠,高热,咳嗽,少痰,痰色黄,质黏难排,舌红,苔黄,脉滑数。中医诊断:风温肺热病(风热犯肺)。西医诊断:脓毒症;重症社区获得性肺炎;继发性癫痛;脑萎缩;腔隙性脑梗死;帕金森病;阿尔茨海默病。治法:宣肺散热,表里双解。处方:脓毒平合宽胸理肺汤加减。半夏9 g,全瓜萎30 g,薤白12g,桑白皮30 g,黄苓12 g,红藤30 g,蒲公英30 g,生大黄12 g,白茯苓15 g,白芥子15 g,葶苈子15 g,拳参30 g,橘络15 g,鱼腥草30 g。5剂,水煎服。

二诊:患者经治疗后,咳嗽、咳痰好转,仍有反复发热,体温波动在37.5～38.5℃,气促。痰培养显示:铜绿假单胞菌(+++),对头孢他啶、阿米卡星、左旋氧氟沙星耐药。复查血常规:WBC 12.48×109/L,N 75.6%,Hb 158 g/L,PLT 142×109/L,CRP 55.2 mg/L。复查胸部CT示:两肺炎症较前好转,胸腔积液消失。刻下患者身热反复,咳嗽,咳痰,痰色黄白相间,量多易排,乏力,纳差,二便尚可,舌淡红,苔薄黄,脉滑。此时证属脾虚湿滞,余毒未清。治当拟健脾化湿,清解余毒。处方:补中益气汤合脓毒平加减。柴胡12 g,升麻12 g,白术30 g,生黄芪60 g,党参30 g,当归9 g,桔梗9 g,陈皮9 g,麻黄9 g,石膏45 g,杏仁12 g,白花蛇舌草30 g,地龙9 g,金荞麦30 g,大黄20 g,蒲公英30 g,红藤30 g。7剂,水煎服。后患者病势见好,最终痊愈出院。

按语:脓毒症是临床常见的急危重症,患有多种慢性病的老年患者,抵抗力低下,感染后更易产生重症脓毒症。我们认为脓毒症多由感染诱发,常急性加重,毒邪是贯穿整个发病过程的基本病机。脓毒症的早期治疗应“急下存阴”、“清热解毒”,对截断病情的发展有效。另外此类患者,特别是老年人,抵抗力低下,长期卧床,合并多种疾病,反复应用抗生素容易产生耐药菌感染。治疗上应从脾、从湿论治,并突出扶正,运用补中益气汤等补益剂,健运脾胃以保护肠道黏膜屏障,预防肠道细菌移位和菌群失调,从而避免多重耐药菌感染的加重。

综上,多重耐药菌感染对临床患者的病情及预后造成了破坏性的影响,因此,迫切需要控制细菌耐药性的综合及个体化治疗策略。中医药联合西医疗法为解决当前日趋严重的细菌耐药性问题提供新途径和新方法。急则治标,重视扶正是抓住疾病主要矛盾,准确用药施治的总原则。在应用清热解毒药物的同时,也要注意顾护脾胃,存得生机。