生育技术简史：从试管婴儿到人造子宫

吴洋洋

在人类生育史上，1978年是个重要年份。这一年，英国剑桥大学的Robert Edwards团队与不孕的Lesley Brown夫妇合作，培育出人类历史上第一个试管婴儿。

在此以前，所有人类都在女性的体内受孕并出生。直到Edwards团队发现，荷尔蒙在人体内昼夜节律的水平波动对于细胞进入子宫内膜至关重要，于是科学家们挑选了植入时段，顺利有了受精卵的成功着床。此前，科学家们向子宫植入受精卵并实现成功妊娠的尝试都以失败告终。

全球第一个在试管中诞生的婴儿，她1978年7月25日在英国出生，如今45岁了。

体外受精联合胚胎移植（In Vitro Fertilization，IVF，又称“试管婴儿”）以及相关技术的成功，意味着人类配子可以在母体外受精，并且胚胎可以在母体外发育。Vitro一词来自于拉丁语，意思是“在玻璃中”。

随着教育年限拉长、生育和养育成本的扩大以及婚育观念的改变，女性推迟生育正在成为全球现象。根据经济合作与发展组织的数据库，1990年代以来，各成员国女性平均初婚年龄多呈现明显上升趋势。生育年龄的趋势也是如此，1990年至2019年间，中国女性的初育年龄从24.3岁增长到了27.9岁。

试管婴儿技术原本是开发给不孕不育夫妇的—目前全球每新出生175名孩子，就有1名来自于玻璃器皿的培育。而随着全球女性育龄的推迟，晚育女性也在成为这项生育技术的潜在使用者。

事实上，从体外受精到冻精、冻卵、冷冻胚胎，甚至延缓卵巢衰老和人造子宫，人类的辅助生育技术在过去50年里不断突破，在帮助那些热心求子但有身体障碍的夫妇之外，也让当代女性获得了更大程度的生育自由度—起码不必在事业和心灵都没有做好准备、只是身体处在二十多岁的所谓“最佳生育年龄”时孕育后代。

过去半个世纪的生育技术史，也是女性获得更多生育自主权的历史。

在玻璃中创造生命

1970年代，澳大利亚生殖学专家Alan Trounson一开始的工作领域是农业，任务是提高动物的生殖率。他当时的研究目标是美利奴羊。羊毛生产为澳大利亚带来了巨大效益，但其他品种的羊能产下两只或更多羔羊，美利奴羊只能产下一只，因为美利奴羊只能排出一个卵子。于是，Trounson开发了激素疗法来增加美利奴羊的卵子数量，并学会了在培养皿中制造受精卵。

同一时期，同在澳大利亚的妇科医生K a rlWood正想以相似的方式解决人类女性的不孕问题。他发现，一些患者无法成功受孕是因为输卵管堵塞，如果能像美利奴羊那样在培养皿中使卵子受精，再将胚胎植入子宮，就可以直接绕开这个困难。

了解到搞动物生殖的Alan Trounson的方法后，Wood找到了Trounson，尝试把技术用到生育困难的人类身上。1973年，这个合体的团队成功培育出全球第一个在体外受精的人类卵子，并将其植入母体。

这位母亲在妊娠3个月后流产了，不过这一进步为远在英国剑桥大学的Robert Edwards团队的成功铺平了道路。1978年，Robert Edwards团队培育出了人类历史上第一个试管婴儿。3年后，不甘落后的Trounson和Wood也“制造”出了试管婴儿。并且，与英国的Edwards团队根据人体的自然周期来处理病例不同，澳大利亚的Trounson和Wood使用了激素疗法，他们因此采集了更多卵母细胞，然后从中选择更好的胚胎。此外，他们还实现了全球首例冷冻胚胎妊娠。

“我的观点是，我们应该使用生育药物。当时人们都在研究自然周期，只是收集女性每个月经周期中产生的卵子。而我们引入了生育药物，获得多个卵子与胚胎，我认为这是成功非常重要的一步。”Alan Trounson对《第一财经》杂志说。

接连有两例试管婴儿成功后，社会却并没有那么快接受这项技术。人们担心科学家们会培育出“弗兰肯斯坦”那样的异形怪人。另一层争议则来自如何处理“废弃的受精卵或胚胎”，人为干预和筛选胚胎也让研究者们被形容为“婴儿杀手”。攻击者既有宗教团体、女权主义者，也包括政府机构和新闻媒体。

“监管新技术太难了，政府认为我们走得太快，所以他们希望我们走慢一点。但不孕不育的人希望你走快一点。”Trounson说，他在这场技术伦理之争中受到过不少创伤，他女儿幼时在家时，他甚至不允许女儿接听电话，因为有不少都是敌意者的威胁。

但对这项技术有需求的女性会用脚投票。现在，激素疗法和采集更多卵细胞的方法，在医疗领域的应用已经很常见。取卵前两周，医生们会对女性展开激素治疗，以获得更多的成熟卵子。而一旦获得卵子，医生就会将卵子与精子一同放入培养皿内受精。常见的药物包括克罗米芬和促性腺激素，现在，包括默克、百特在内的公司都在积极开发这类药物。

调慢生物钟

2012年，美国生殖医学学会将冷冻卵子的“试验”标准去除，使得冻卵开始成为向公众开放的产业。

2014年1月，Facebook宣布资助女员工冷冻卵子的费用，每人报销2万美元。苹果、Google、亚马逊等技术巨头随后都跟进了这一动作。2018年，中国在线旅游公司携程宣布，公司将为中高级女性管理者提供10万元至200万元不等的冻卵费用。

这项辅助生殖技术之所以受到追捧，也跟其对女性生育的“自主权”相关。

硅谷公司相继给出冻卵福利的那段时期，一份针对IT行业女性员工的调查称：IT行业中，2/3的女性员工在生育孩子之后会选择离开这个行业，很多做到中层级别的女性管理者则认为，生育孩子会成为事业发展的障碍。

不少美国生殖诊所都在广告语中回应了女性的这种心理和生理需求。其中一家诊所的说法是“比起过去，现代女性拥有更多选择。而我们再提供另一个选项：让您只在准备好时，才开始建立您的家庭。”

品质和数量随着年龄增长而降低，这既是精子的特征，也是卵细胞的特征。早在1948年，英国低温生物学家Christopher Polge在一次冷冻保存鸡精子的实验中，从冰箱里拿错了瓶子，偶然发现甘油是一种有效的保存介质，由此开启了“冻精”的历史。

卵子冷冻要比精子难得多。相较于精子，卵细胞含有更大比例的水分，这些水分很容易在冷冻过程中形成冰晶—锋利的冰晶会伤害到细胞的构造。1980年代，科学家发现，当把卵细胞放进液态氮中急速降温，卵子会即刻变成玻璃状态，从而剔除掉冰晶因素。于是很快，1986年，澳大利亚科学家就完成了全球首例冷冻卵子的体外受精和成功妊娠。

冻卵技术原本并不是为了把生育自主权还给女性而开发的，生殖科学家们研究这项技术的最初目的，是为身患癌症或其他疾病的女性保存生育能力。冷冻卵子之外，他们还尝试了一个方向，就是把卵巢组织冷冻起来，当女性病情严重、年老、不再能生育，就把健康时保存起来的切片移植回卵巢。

“卵巢组织不像肝移植、肾移植那样需要大动干戈，它不需要吻合血管。移植时，只需要将留存在体内的卵巢切开，再把冷冻复苏后的卵巢切片放入，放在血管丰富的地方，缝合好，它很快会长上去。”首都医科大学妇产科学系常务副主任阮祥燕对《第一财经》杂志说。

1960年，英国内分泌学家Parrott等人将一只健康老鼠冷冻起来的卵巢移植给经过辐射处理的老鼠后，后者恢复了生育能力。这是全球最早的卵巢组织冷冻和移植成功案例，表明卵巢组织有优秀的再生能力。

后来的医学实验证明，卵巢的这种再生能力不止存在于老鼠身上，同为哺乳动物的人类卵巢同样强大—成功移植后，患者的卵巢功能与生育能力能延长20年左右。

阮祥燕第一次接触到卵巢组织冻存技术是在2010年。当时，她在德国观摩了一例18岁女患者的乳腺癌手术，德国医生在取出她的前哨淋巴结时，顺便取了她部分卵巢组织。等患者康复后，医生把卵巢组织再移植回这位女性患者的卵巢，未来她依然可以生孩子。

这种卵巢组织冷冻和移植的难点在于“如何在冻存和解冻的过程中保持卵巢组织活性”。卵巢只有杏子那么大。医生用腹腔镜取出部分卵巢组织后，需要很快处理成几片或几十片不等的7至8毫米长、4至5毫米宽的皮质片，最后分装进含有冻存液的冻管里。“这是一个组织工程，卵巢切片包含不同层次的细胞，冷冻需要考虑如何保证不同的细胞卵泡在同一冻存条件下存活。”阮祥燕说。

从德国学习回国后，阮祥燕在北京妇产医院建立了国内第一个卵巢组织冻存库。2016年，她帮一位骨髓移植患者冻存了部分卵巢组织；两年后，她将这部分卵巢组织移植回患者体内；2021年，这位曾因骨髓移植手术不能生育的女性，生下国内第一个通过卵巢组织冷冻和移植诞生的婴儿。

这项技术对提升女性生育自主权的重要性不亚于冻卵。目前，这项技术在以色列、丹麦等一些国家已经合法化。根据《中华生殖与避孕》杂志2020年刊发的一篇综述提供的数据，它的成功率约为23%至41%。截至2021年，全球利用这项技术成功助孕的婴儿数量达到约200名。其中大多数案例集中在比利时、丹麦等欧洲国家。

在国内，包括冻卵和冷冻卵巢组织在内的多项延迟生育技术，目前都只针对患有疾病且日后可能难以生育的女性患者，并未向大众开放。

人造子宫，或者干脆不要异性

生育是个漫长的过程。无论冷冻卵子还是卵巢切片，以及把精子和卵子在体外的培养皿里结合，这些技术成功之后，生育的流程并未结束，生命最后的孕育地仍然需要子宫。

很多动物都不像人类幼儿那样对母亲的子宫有那么长时间的依赖。比如袋鼠，它只需要一个月左右就能产下小袋鼠，而此时的小袋鼠只有不到5克，大约是我们小拇指一节的大小，它们会沿着母袋鼠舔舐出的生殖道，慢慢爬进育儿袋，而后再在育儿袋中成长，直到可以离开育儿袋生活。

一些科学家已经在开发给人类胚胎的“育儿袋”，也就是“人造子宫”。美国费城儿童医院的“EXTEND”、日本东北大学的“EVE”，以及2022年在德国柏林启动的EctoLife项目都是典型代表。这些人造子宫试图模拟母体子宫内的环境，核心功能是为胚胎提供氧气和营养物质，并处理胎儿产生的废物，让胚胎在一个可以随时监测胎儿发育和生命指标的环境中成长。

根据德國EctoLife项目创始人Hashem AI-Ghaili的设想，其公司未来将拥有75个装备精良的实验室，每个实验室容纳400个人造子宫，每年因此诞生的新生儿数量可以达到3万名。

不过，这项技术的成熟度与冻卵和试管婴儿相比都还很遥远。以色列魏茨曼研究所的成果显示，其在体外培育的小鼠胚胎可以成长到第6天（约为整个妊娠期的1/3），长出心脏、胃、四肢等器官，但之后就死亡了。美国费城儿童医院研究团队则成功让早产的羊羔胎儿在人造子宫中继续发育了4周。

这一技术难以完全成功的原因之一，是科学家尚不知道婴儿在真实子宫内生活的不同阶段需要的营养物质到底有什么不同。“就像你知道制作蛋糕需要面粉、黄油、鸡蛋和糖，但如果只是给你这些原料，你并不能做出蛋糕，因为你不知道每种原料的添加比例和时间。”微生物组学和生物信息学专家Sam Westreich说。

而且，“人们对使用人造子宫可能对父母和未来后代造成的长期心理和情感影响的了解还很有限。这项技术对‘生育概念的影响还需要进一步探讨。”阿富汗流行病学研究中心研究主任Ahmad Neyazi对《第一财经》杂志说。“尽管取得了进步，但我们仍未达到可以完全依赖这项技术的阶段。”

传统分娩过程中，母亲的身体在孕育和维持胎儿成长方面发挥核心作用。如果人造子宫成为现实，当分娩过程成为女性的体外事件，人类对于分娩以及母亲角色的理解可能会重塑。

人造子宫不算目前辅助生育领域最“天马行空”的设想，一些公司还在尝试用干细胞来定制精子和卵子—这项名为体外配子生成（in-Vitro Gametogenesis，IVG）的技术正在被一些研究者视为生殖科学的未来。

其原理是，从人的血液中提取血细胞，将其重新编程为干细胞，随后干细胞会被再编程为生殖细胞。理论上，诱导多能干细胞是可以转化成人体的任何细胞的，其中就包括生殖细胞。这对同性恋人群来说可能是个好消息，意味着女性也可以产生精细胞，男性也可以产生卵细胞。

尽管在小鼠实验中已经获得初步成功，一些研究者却表达了他们的担忧：一些看起来健康且功能健全的细胞的基因组中可能会存在未知错误，并且，在培养皿中的长时间培养同样可能会导致错误修饰。

“有人说要用干细胞制造胚胎，我不认为这会发生。也许可以制造出类似胚胎的东西，但不会是胚胎。在我的有生之年以及你的有生之年都不会发生，但以后，谁知道会发生什么。”制造了人类第三个试管婴儿的Trounson对《第一财经》杂志说。