预防高危因素患者肝癌切除术后复发的治疗进展

管玉婷，曾国斌，陈建平，吴雄健

调查显示，全球约一半肝细胞癌（HCC）的新病例和死亡病例发生在中国［1］，且多数肝癌患者确诊时已处于中晚期，失去手术机会［2］。虽然2022CSCO肝癌诊疗指南已经拓展了外科手术切除治疗肝癌的指征，即由中国肝癌分期（CNLC）Ⅰa期扩展至Ⅲa 期［3］，但随着肝癌外科适应证的扩大，术后复发的概率亦相应增加［4］。特别对于存在高危复发因素的肝癌术后患者，术后5 年肿瘤复发、转移率达40% ～70%［5］。根据《原发性肝癌三级预防共识（2022 年版）》中的推荐意见及相关文献报道［6-13］：肿瘤直径＞5 cm、肿瘤多发（≥3 个）及病理学观察无明显包膜、肿瘤细胞低分化、伴微血管侵犯（MVI）及卫星病灶、姑息性手术、术后甲胎蛋白（AFP）等肿瘤标志物未降至正常范围等，均为肝癌切除术后的高危复发因素。另有研究报告，肿瘤复发除了与原发肿瘤的大小、多发性、卫星病灶、血管侵犯、伴发肝硬化外及肝切除类型和切除边缘宽度方面外，性别也是HCC 晚期复发的独立危险因素，有研究认为男性患者复发是女性的3～8 倍［14］。

HCC 的全身和局部治疗方案以及针对病毒性肝炎的治疗取得了进展，辅助疗法在降低肝脏切除术后肿瘤复发风险方面不断发展，这些包括经动脉化疗栓塞（TACE）、抗病毒疗法、分子靶向疗法、免疫疗法、局部或全身化疗、放射性标记碘油疗法等。然而，这些治疗策略对降低肝脏切除术后复发和转移风险的认识并没有获得广泛一致。本综述描述了预防和治疗肝癌根治性切除术后复发治疗措施的近期进展。

1 经皮肝动脉化疗栓塞术

经皮肝动脉化疗栓塞术（TACE）是晚期不能切除HCC 的主要治疗方法之一，作为一种辅助治疗策略，在防止术后复发方面越来越受到关注。肝癌肝切除术后TACE 的主要目的是消除手术过程中因挤压而释放的肿瘤细胞，并清除术前影像检查未能检测到的肝内微小癌灶［12］。2022CSCO肝癌诊疗指南及原发性肝癌诊疗指南中均提到存在高危复发危险因素的肝癌患者在外科切除术后建议行TACE 治疗（证据等级1，推荐A）［5］。多项研究及荟萃分析显示，根治术后辅助TACE 可改善中、高复发风险原发性HCC 患者的无复发生存期（RFS）［15］。复旦大学中山医院开展的Ⅲ期随机对照试验（RCT）研究中，对于肝切除后中度（单个肿瘤＞5 cm 且不伴MVI）或高度（单个肿瘤伴有MVI或2～3 个肿瘤）复发风险的HBV-HCC 患者，辅助TACE 能够提高其RFS［15］。另一项分析2190 例合并MVI、肿瘤直径＞5 cm 或多结节肿瘤的资料中显示，肝切除辅助TACE 较单纯肝切除可降低5 年复发率、提高5 年总生存率［16］。中山大学肿瘤防治中心的一项纳入250 位患者的随机、开放标记的Ⅲ期试验中，合并单个肿瘤≥5 cm 和MVI 的HCC患者在肝切除术后接受1～2 个周期的辅助TACE，结果显示TACE 组的中位DFS 明显长于单独肝切除组（17.45 个月vs. 927 个月，HR=0.70，P=0.020），中位总生存（OS）也显著比单纯肝切除术组长（44.29 个月vs.22.37 个月，HR=0.68，P=0.029）［17］。Chen等［18］报告一项涉及1165名患者的分析显示，与单独接受根治性切除术的患者相比，接受辅助TACE 的患者在OS 和DFS 方面有显著改善，对于术后复发风险高（肿瘤直径＞5 cm、MVI 或多肿瘤病灶）的患者，术后TACE 可改善OS 并减少肿瘤复发，但对于肿瘤直径≤5 cm、单个肿瘤或没有MVI的患者，TACE似乎不能改善预后。同样，Shen等［19］的Meta 分析显示，1869 名HCC 伴MVI 患者中，肝切除术后辅助TACE 在OS 和DFS 方面总体优于单纯肝切除，但对于大于5 cm 的HCC，两组间OS 的差异无统计学意义。总之，TACE 是预防早至中期HCC 术后肿瘤复发和转移的有效治疗方法，在高复发风险的HCC 患者中是安全有效的。然而，关于TACE 在患者选择、治疗的方案、治疗时机和疗程都需要更多的临床研究。

2 抗病毒治疗

近90%的HCC 患者与慢性乙型肝炎有关，在HBV 相关HCC 患者中，手术前后较高的抗原水平和病毒载量（血清HBV DNA＞106拷贝/mL）与术后复发风险增加相关［20］。包括RCT 在内的多项研究支持术后辅助抗病毒治疗可增加HCC 患者的OS 和RFS 结论。一项荟萃分析包括15 项HBV 相关HCC队列研究（共8060 名患者）得出的结论即接受抗病毒治疗的复发率明显降低［21，22］。如果发现HBV复制活跃（HBV-DNA≥1000 拷贝/mL 或2000 IU/mL），可对HBV 相关HCC 在抗肿瘤治疗之前和整个治疗过程中联合使用抗病毒药物［23］。

在HBV 感染患者中，核苷类似物抗病毒治疗可显著抑制肝硬化的进展，降低HCC 的风险［24］。Huang 等人［25］研究表明，阿德福韦（10 mg/d）可降低晚期HCC 复发，并显著提高R0 肝切除术后的1、3、5 年生存率；多变量分析表明抗病毒治疗是长期生存的独立预后因素。对于术前病毒水平较低（＜2000 IU/mL）患者的抗病毒治疗，替比夫定治疗能够减少围手术期HBV 复制的再激活和晚期HCC 复发［26，27］。而Yin 等［21］研究认为拉米夫定治疗与显著改善肝功能、减少HCC 复发和延长术后生存率相关，但阿德福韦佐剂并不能减少HBV 相关HCC 的术后复发［28］。

直接抗病毒药物（DAA）开创了治疗HCV 感染的新时代，联合使用两种或多种药物可导致持续病毒学应答（SVR）达95%，且耐受性良好［29］。一项回顾性多中心队列研究［30］共招募了797 名HCV 相关HCC 患者，其中383 名患者接受了DAA治疗，与未接受DAA 患者相比，DAA 治疗组的死亡率显著降低，这项研究提供了DAA 辅助治疗HCV 相关HCC 的潜在益处的证据。在另一项前瞻性分析中［31］，接受HCC 根治性切除或消融术后的HCV 相关肝硬化患者与未接受DAA 治疗的患者相比，DAA 治疗显著改善了患者OS 但并未降低HCC 复发率。虽然直接抗病毒药物能够在晚期肝病患者中根除HCV 感染，但是，患者病毒性肝炎状态与HCC 术后早期主要并发症发生的关系不大［32］，而且以前接受过HCC 治疗的患者在短期内仍有较高的肿瘤复发风险［33］。因此，有关HCC 与DAA 治疗的相关性的数据常相互矛盾，需要更多的临床研究解决相关问题。

3 分子靶向和免疫治疗

免疫系统在控制癌症的进展中发挥着重要作用，而功能失调的肿瘤-免疫系统相互作用，通过受损的抗原识别或通过产生免疫抑制肿瘤微环境（TME）而导致免疫逃避（immune evasion）［34］。目前HCC 的免疫治疗主要包括靶向治疗如单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、靶向血管内皮生长因子（VEGF）和免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗。早期的研究显示，通过小分子阻断VEGF 通路证明了多激酶抑制剂索拉非尼可使HCC 患者OS 有所提高。到2018 年，多靶点TKI 乐伐替尼批准为晚期HCC 的一线治疗药物［35］，随后开发了多种二线抗血管生成药物，如雷戈非尼、雷穆昔单抗（适用于甲胎蛋白＞400 的患者）和卡博扎替尼，与安慰剂相比，总体生存期（OS）达1.6 至2.8 个月［36］。然而，目前还没有发现更合适的分子标志物，这些药物只能适度改善总体生存率。

免疫调节作为癌症治疗的一种形式在日益探索。早期使用干扰素（IFN）等细胞因子进行局部和全身免疫治疗的效果不佳。免疫检查点的识别和ICIs 的发展使许多恶性肿瘤治疗出现曙光，这类药物对黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌特别有效，而且ICI 也显示了长期控制疾病的潜力，包括治疗转移性化疗难治的实体瘤［37］。2017 年最早发表了HCC 患者接受ICI 的治疗研究，262 例患者在索拉非尼失败后使用尼沃单抗（抗PD-1 ICI）治疗，其总有效率（ORR）为20%，疾病控制率（DCR）为64%，PFS 为4.0个月，中位缓解期为9.9个月［38］。2018年，104例在索拉非尼联合培美布鲁珠单抗（一种抗PD-1 ICI）治疗进展期HCC患者，ORR为17%，DCR为62%。中位反应持续时间为2.1 个月，77%的患者持续反应时间≥9 个月，中位OR 为12.9 个月［39］。然而，一项413 例HCC 多中心随机Ⅲ期研究中，在使用索拉非尼无效后，使用培美布鲁珠单抗没有达到ORR 或PFS 的优势阈值。另一项Ⅲ期试验进行了尼沃单抗与索拉非尼的比较的报告也不令人满意，且TKI 组有更多的严重不良反应。

由于HCC 患者中抗PD-1 治疗的总体反应率仍然不高，联合治疗成为治疗HCC 患者的有效新策略。2020 年5 月，美国FDA 批准一项新治疗晚期和不能切除的HCC 方案：atezolizumab（抗PD-L1 ICI）+贝伐单抗（VEGF 单克隆抗体），该项研究评估了501 例未接受治疗的HCC 患者为一线治疗，联合治疗的中位OS 明显优于索拉非尼，联合治疗还改善了次要疗效终点。目前临床不断在探索抗VEGF 药物和ICIs 的其他组合试验，如乐伐替尼与培美布仑珠单抗的组合在一项纳入106 例不可切除的Ib 期HCC 患者中显示出有前景的抗肿瘤活性，其ORR 为46%，治疗耐受性良好［40］。尽管atezolizumab 和贝伐组合作为一线选择显示出了有希望的改善，但约15%～20%的患者不符合该治疗方案［40］。在这种情况下，一线替代品仍然是索拉非尼、乐伐替尼等，因此针对一线和二线治疗的其他单药治疗和ICI 联合治疗正在进行更多的研究［36］。有研究报告，IFNα 联合抗PD-1 可介导重塑肝细胞癌微环境中抗HCC 肿瘤免疫作用，这种协同作用增强了其抗肿瘤活性；另外Peg IFNα 还可以产生有利于PD-1 阻断的微环境，这种Peg-IFNα和PD-1 阻断联合应用可能是治疗HCC 的一种有前途的策略［41，42］。

尽管免疫治疗取得了重大进展，但控制免疫反应和免疫逃逸的分子基础仍然不清楚，免疫微环境在HCC 的发生和发展中起着至关重要的作用。虽然HCC 的炎症和非炎症类别和基因组特征与免疫检查点抑制剂的反应相关，但没有有效的生物标志物可用于指导临床决策。不断进步的新免疫疗法和试验可能会在将来改变HCC 的治疗。

4 肝切除术后全身化疗

术后辅助化疗的好处是控制肿瘤生长和减少复发，基本原理是清除体内循环的肿瘤细胞或微小肿瘤病灶，这已经在一些实体瘤中得到证实。但辅助全身化疗可能减少HCC 术后复发和延长RFS 的结论未能得到普遍认可，其原因可能与HCC 细胞毒性化疗相对缺乏更高的疗效以及HCC患者合并肝炎、肝纤维化和肝硬化导致的化疗药物耐受性差有关，这也取决于HCC 的生物学特征和患者的潜在肝病。一项RCT 结果显示，肝切除术后辅助化疗组和未化疗组间的RFS 和OS 无明显差异，对晚期复发患者，辅助化疗后的RFS 和OS 明显高于对照组［43］。辅助化疗可能对HCC 术后5 年生存率没有显著改善［44］。Ishizuka 等［45］的RCT 报告显示，与单纯手术相比，术后辅助化疗不会延长HCC 患者的RFS 和OS。同样，HCC 患者口服全身化疗对OS 和DFS 也没有显著益处［45，46］。

5 其他局部辅助治疗

5.1 经肝动脉灌注和门静脉灌注化疗

经肝动脉灌注化疗（HAIC）治疗比标准全身化疗具有更高的肝内局部药物浓度，减少了化疗药物在其他器官的分布，其抗肿瘤作用强且全身不良反应少。关于预防肝癌切除术后复发，一项回顾性［47］研究显示，42例患者在根治性肝切除术后接受了两次HAIC（5-氟尿嘧啶1000 mg/m2，奥沙利铂85 mg/m2和丝裂霉素-C6 mg/m2）治疗后5 年，治疗组PFS 和OS 明显高于对照组（HR=0.591，95%CI：0.3613～0.9666，P=0.0298；HR=0.5768，95%CI：0.3469～0.9589；P=0.0278）。对于合并门静脉肿瘤血栓（PVTT）的HCC 患者，Gao 等采用倾向得分匹配法报告术后辅助门静脉灌注化疗（PVC）组（n=67）患者的中位复发时间和OS 明显长于对照组［48］。Hamada 等也［49］报道，用辅助HAIC 治疗的合并门静脉浸润的HCC 患者，中DFS 和OS 高于没有接受HAIC 辅助治疗的患者。对于合并MVI 的多发肿瘤患者，Xiao 等人［50］报道，HAIC 组的OS 高于单独手术组。Li 等［51］RCT 结果表明，与术后观察组相比，术后HAIC（FOLFOX 方案）作为辅助治疗，MVI患者的OS 和DFS 延长。因此，与单独手术相比，HCC 术后辅助HAIC 或PVC 可能改善OS 和DFS。然而，针对HAIC 使用仍然需要更多的RCT 和长期随访以证实其临床价值。

5.2 局部放射治疗

具有足够宽手术边缘的R0 切除术是HCC 的金标准，然而具有窄切缘的R0 切除术甚至R1 切除术在实际临床实践中并不罕见，尤其对于中央型肝癌，手术通常很难获得足够的切除边缘。放射治疗（RT）可能是一种有利的辅助方法。Gou 等［52］的临床研究报告中，对于窄切缘或切缘阳性的HCC 患者，接受辅助放疗患者比未接受患者有更 好的OS 和RFS（分别72.5 和37.3 个月和52.5 和24.0 个月，P＜0.05）；Wang 等［53］的综述报告中纳入三项RCT、一项Ⅱ期试验和六项回顾性研究，结果显示与单纯手术相比，HCC 术后辅助外照射对于窄切缘、微血管浸润、门静脉癌栓均可提高患者中位DFS 和OS。一项RCT 纳入119 例位于中心部位的窄切缘肝切除的HCC 的研究显示，中央型肝癌的辅助放疗并不能改善RFS 和OS，但在小肝癌亚组中，辅助放疗患者的RFS 明显长于对照组（＜5 cm）［54］。Sun 等［55］的一项RCT 显示，术后放疗显著延长了HCC 患者1、2 和3 年的DFS 和OS（放疗/对照DFS：86.2%/46.4%、70.5%/36.1%、63.4%/36.1%，P=0.006；OS：96.6%/79.7%、80.7%/58.3%、80.7%/50.0%，P=0.004）。因此，对于切缘窄、合并MVI 或PVTT 的患者，肝切除术后的调强放疗可能是一种有利的治疗方法。

常用的内放疗(IRT)途径包括肝动脉灌注和局部形态粒子植入。Lau 等人［56］早期提出在肝切除术后使用动脉内131I 标记的碘油作为HCC 的辅助治疗，术后动脉内输注131I 碘油的患者的DFS 和OS优于单纯肝切除术的患者。荟萃分析显示肝切除术后动脉内灌注131I 碘油显著降低了HCC 复发的风险，改善了DFS 和OS［57］。然而，一项多中心RCT显示，131I碘油辅助治疗并未改善RFS和OS［58］，另一项大样本回顾性研究也显示131I 碘油没有显著改善生存率［59］。国内一项多中心RCT 结果显示，肝动脉输注131I 标记的HAb18G/CD147 单克隆抗体（甲氨蝶呤单克隆抗体）显著改善了HCC 患者肝切除术后5 年的RFS。亚组分析显示，主要有效靶点为MVI 阳性、肿瘤直径＞5 cm、低分化肿瘤和肿瘤包膜不完整的高危复发患者［60］。近年来，IRT 联合治疗不可切除、不适合化疗等HCC患者成为可接受的方案，证明了选择性内放疗（SIRT）联合PD-1抑制剂的单克隆抗体靶向辅助治疗晚期HCC 具有其安全性和良好的抗肿瘤活性［60，61］。Feng［62］报告1 例不可切除HCC 接受IRT 降级后获得解剖性肝切除术患者，揭示了SIRT 对于不可切除HCC的一种潜在的治疗策略。

6 总 结

预防和治疗肿瘤复发是提高HCC 患者长期生存率的关键，但目前尚无公认的术后HCC 辅助治疗方案。虽然抗病毒治疗在降低复发率和改善治疗后肝炎相关HCC 患者的OS 和DFS 方面具有潜在的益处，但缺乏强有力的循证支持。术后辅助TACE 可显著降低肝内复发率并改善OS，尤其是对于复发风险高的患者。但是，由于肿瘤的异质性、伴随的肝病，HCC 患者对相同治疗方案的疗效和耐受性通常存在很大差异，对于特定亚组患者，选择和确定最有效的术后辅助治疗至关重要。目前许多HCC 的基因组改变仍然难以获得生物标志物匹配，分子靶向药物的疗效值得进一步研究，联合ICIs 治疗不断尝试并期待有良好的结果。辅助放疗可能有益于具有血管侵犯以及窄切缘或阳性切缘的肝切除患者。术后全身辅助化疗仍需要进一步研究验证其效果。总之，具有个性化的联合治疗模式可能是HCC 术后防治复发的更优化选择。