寒冷环境对机体认知功能的影响及冷适应防护研究进展

韩 磊,李 森,刘 媛

陆军军医大学大坪医院野战外科研究部,创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室,重庆 400042

最冷月平均温度为-10～0℃的区域在气象学上称为寒冷地区。寒冷环境除了对人体的皮肤、心血管系统以及机体代谢产生不良影响外,其对神经内分泌以及机体认知功能的影响也受到越来越多的关注[1-2]。寒冷环境下,包括军事作业在内的特殊从业人员长时间作业均会面临严峻的身心挑战,尤其会对机体决策能力及任务执行能力产生严重影响。本文就寒冷环境对机体认知功能、作业能力的影响以及冷适应的保护作用进行综述。

1 寒冷环境下神经系统对体温的调节

寒冷环境可激活体温的神经调节过程。机体对寒冷的主要反应为寒颤、出汗减少和皮肤血管收缩,通过上述反应使机体的核心体温维持在37°C左右的正常范围。神经系统对体温的调节是通过下丘脑、皮肤温度感受器和身体特定组织(如脊髓、内脏)中温度调节中心介导的神经反馈机制进行。下丘脑前部分布着温度敏感神经元,它们可感受体内温度的变化。下丘脑后部是体温调节的整合部位,参与调节机体的产热和散热过程,以保持体温的恒定。其中,下丘脑通过调控交感神经系统(sympathetic nervous system,SNS) 和控制寒颤的前运动中枢(premotor center,PMC)从而对机体的产热和散热平衡进行调节。在体温调节过程中,SNS 一方面通过控制皮肤血管收缩以减少热量损失,同时可促进肾上腺髓质释放肾上腺素和去甲肾上腺素,提高机体代谢率,从而增加热量的产生。PMC则通过促进脊髓前角运动神经元的电活动,增加骨骼肌的张力。当张力增加到临界水平以上时,机体产生寒颤反应,从而进一步提高机体代谢率和增加热量的产生[3-4]。

棕色脂肪(brown adipose tissue,BAT)是一种具有产热功能的组织,它以非颤抖性产热(non-shivering thermogenesis,NST)为主,因此在冷环境中,通过BAT产热并不依赖肌肉的收缩活动。BAT产热主要受下丘脑和脑干的自主控制。BAT的产热功能归因于解偶联蛋白1(uncoupling protein 1,UCP1)的存在。UCP1是存在于BAT细胞线粒体内膜中的一种特殊蛋白质,能够氧化解离来自载体转运的底物,BAT的产热能力较强,是啮齿动物NST的主要来源。有趣的是这种组织占去甲肾上腺素诱导代谢速率的75%,同时BAT可以燃烧人体摄入的50%甘油三酯和75%葡萄糖。在急性冷应激条件下,机体通过甘油三酯燃烧产热过程中,BAT的产热可高达84%。研究发现:BAT的产热功能高度依赖SNS,它和甲状腺素羟化酶阳性细胞极为相像,能够高表达p3-肾上腺素受体(p3-adrenoreceptor,133-AR),并与G蛋白偶联受体结合,通过与SNS神经节后传出神经纤维中去甲肾上腺素释放的B3-AR结合,促使底物氧化,并最终引起热量的产生。机体释放的去甲肾上腺素通过增加环腺苷酸水平来增强 BAT细胞产热活性,并逆向激活蛋白激酶A和脂肪酸以作为能量底物和UCP的激活剂而促进产热。此外,增强的SNS活性还增加BAT产热能力(即增加BAT细胞的数量以及每个脂肪细胞中线粒体的数量,UCP1和伴随的产热蛋白表达增加)[5]。

除了上述不受自主控制体温调节的神经机制外,机体还存在对温度的主动控制行为(如增加衣物、使用取暖设备等)。当上述两种体温调节反应不足以抵抗低温时,机体核心体温将逐渐降至35°C以下,这种情况可能会导致短暂的器质性脑综合征发生。即使机体核心体温轻度降低也会影响认知功能,主要表现为反应时间延长、注意力分散、逻辑推理能力减退、信息处理速度减慢和学习记忆功能减弱。冷暴露导致认知功能障碍的程度主要取决于低温程度、低温持续时间、空气或水的流速以及冷暴露相关的其他因素,如热保护程度、疲劳和个体对寒冷反应的差异等[3-5]。

2 不同形式的冷暴露对机体认知功能和作业能力的影响

急性寒冷暴露通常是暴露于冷空气或浸入冷水中造成,根据暴露情况的严重程度,可能导致机体产生不同的生理变化。Anam 和Tang 等[1,6]回顾了大量环境暴露的人群后发现:暴露于10°C以下的冷空气或冷水后会导致机体认知功能障碍。

2.1冷空气暴露 暴露在冷空气中可以降低人体的皮肤温度并引发轻度颤抖,而不会影响机体的核心温度,但是会降低机体的专注力,延长反应时间,并引起较为严重的注意力分散。Matthew等[7]提供了暴露于冷空气导致认知能力下降的相关试验证据。他们将受试者暴露在5°C空气中60min,虽然机体的核心温度并未降低,但皮肤温度明显下降,同时发现机体对于复杂任务出现认知功能障碍。他们认为:这种损伤是由皮肤温度降低和热感觉变化引起的注意力分散,而不是全身冷却的结果。Dai等[8]还观察到:当受试者暴露于4°C空气中60min时,尽管试验过程中并没有发生全身冷却,即核心温度下降的情况,但他们的皮肤温度下降,也会导致个体的记忆能力下降。这些结果表明:机体外周温度的降低可以引起相关的认知功能障碍。

2.2冷水浸泡 机体浸泡在冷水中会导致皮肤温度下降,并伴有明显的寒颤反应,但仅仅通过寒颤并不能抵御机体核心温度的下降。根据在冷水中持续时间的长短不同,该类型的冷暴露可导致全身或大脑温度降低,并与多种形式的认知障碍有关:包括记忆力减退、严重的低体温甚至昏迷。当机体浸泡在足以降低核心体温的冷水中,可导致大脑温度降低,该降温过程将减慢脑组织内神经元传导速度并降低突触传递的有效性,从而引起机体认知功能受损。部分研究发现:在-20～-10℃环境下,大脑的工作记忆、警觉度、注意力等都有所减弱;也有研究观察到在2～3℃环境下,短暂冷暴露可以提高大脑警觉度,但会降低短时工作记忆能力[9]。研究者认为大脑警觉度增加与唤醒理论(即SNS的激活)有关,并通过寒冷环境中去甲肾上腺素释放增加实验证实了该理论。然而,当前仍然需要更多的实验研究来明确为什么有些人在寒冷环境中表现出警觉性障碍(注意力分散),有些人表现出警觉性增强,或许不同个体去甲肾上腺素敏感性不同是这些认知反应产生差异的重要原因之一。

Taylor等[10]还提出:由于机体维护正常认知功能需要几种儿茶酚胺的协同作用,因此,由冷暴露引起的儿茶酚胺水平改变会对认知功能产生负面影响。当核心体温降至35.0°C以下时,Coleshaw等[11]认为70%的信息无法在大脑内保留。在34.0～35.0°C的核心温度下,与非低体温下执行任务的受试者相比,机体注意力明显受损,复杂任务完成时间减慢175%。研究还表明,当使用热保护措施防止全身体温降低时,机体往往只出现注意力分散。如果寒冷暴露进一步加重并导致全身体温降低,从而减缓神经元和突触电活动,则机体注意力下降、短期记忆减退、反应时间延长和作业效率下降等认知功能障碍都可能同时发生。这些障碍会极大地影响运动员、特殊职业工作者和高寒地区作战人员保持警觉、快速反应和记住关键信息的能力[12-13]。Kate等[14]将50名受试者随机分为3组,分别在寒冷(5℃)、中等温度(20℃)、炎热(35℃)环境下进行驾驶任务测试,结果发现驾驶行为的表现得分在寒冷环境(5℃)降低16%,在炎热环境(35℃)降低13%,表明中等温度(20℃)环境最适宜驾驶,同时也能保证行车过程的安全性。

3 寒冷环境引起神经功能障碍的机制

3.1寒冷环境对神经元细胞形态及结构的影响 大鼠在经历中度低温体外循环后6h,海马组织中神经元细胞出现典型的凋亡早期形态学变化,包括神经元固缩、核不规则、有切迹、染色体浓缩及核仁边集等。进一步通过电镜检查可以观察到神经元超微结构出现明显异常,表现为部分线粒体中度或重度肿胀、空泡变性、嵴减少或消失。粗面内质网密度增大,可见有脂膜包裹、含有核碎片的凋亡小体,胞质内空泡增多,胞膜保持完整。对培养海马神经元进行低温处理后可发现神经元细胞胞体收缩、突起变短,突触结构的蛋白表达减少。对孕鼠进行4℃低温处理后,产后6周发现子代大鼠海马神经元细胞内脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)的表达降低,同时RNA结合基序蛋白3(RNA-binding motif protein 3,RBM3)表达增高、而细胞外信号相关蛋白激酶1和2(extracellular signal-regulated protein kinases 1 and 2,ERK1/2) 的磷酸化水平降低,同时冷应激通过增强P65上Ser536磷酸化而以非Caspase 3依赖途径诱导海马神经元凋亡[15-16]。经历中度低温60min的大鼠,其海马组织中Bax和Bcl-2基因表达升高,同时神经元凋亡数量增多。将动物在深低温(体温降到18℃)条件下处理90min后,通过形态学观察可发现海马神经元细胞核的核膜皱缩、形状不规则,并在局部出现凹陷。胞浆有局灶性大片溶解区、细胞器缺乏,有的细胞器消失殆尽,并出现空泡状结构。线粒体中等程度肿胀,嵴断裂或消失,线粒体外膜仅有少量颗粒存在[17]。进一步研究认为:浸入低温冷水环境导致机体核心温度降低并引起大脑温度下降后,会通过影响神经元细胞亚结构而减慢神经传导速度和降低突触传递的有效性,该病理生理变化会极大地影响机体保持警觉、快速反应和储存记忆重要信息的能力[18]。

3.2寒冷环境对神经元细胞递质释放的影响 低温环境导致的中枢神经功能损伤取决于不同神经递质之间的协同作用。其中最重要的神经递质是多巴胺(dopamine,DA)和去甲肾上腺素(norepinephrine,NA)。DA参与体温调节的过程。运动过程中DA浓度的变化能够影响机体核心温度的调节,DA或NA再摄取抑制剂可以增加体温调节中枢儿茶酚胺释放、改善体温调节。低温环境使兴奋性递质释放增加,与常温脑缺血组相比,低温脑缺血组谷氨酸和甘氨酸明显增多。甘氨酸和谷氨酸可协同激活N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体,该受体对参与机体学习和记忆过程至关重要,其激活后可使钙通道开放,大量钙离子内流,ATP产生减少,电化学梯度改变并激发依赖Caspase 的细胞凋亡,从而引起神经元细胞损伤。Taylor等[10,19-20]研究还表明,由于正常认知功能需要儿茶酚胺类递质的参与,冷暴露引起的儿茶酚胺变化会对认知能力产生负面影响。Coleshaw等[11,21-22]认为机体在34.0～35.0°C的核心温度下,与非低体温下执行任务相比,注意力明显受损。脑内尤其是海马组织内神经递质种类繁多,包括氨基酸类、单胺类以及胆碱类神经递质等。其中多种神经递质的变化与神经退行性疾病、脑损伤后学习记忆功能改变密切相关[23-24]。

3.3寒冷环境对血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)及脑组织炎症反应的影响 BBB正常情况下是由血管内皮细胞与神经胶质细胞形成的血液与脑组织间的重要选择性屏障,可防止大分子、亲水性分子或毒性物质由血液进入脑组织,从而保持脑组织内环境的相对稳定。BBB的通透性与体温密切相关。研究发现低温组BBB通透性、星形胶质细胞组织蛋白酶L表达量均高于对照组,脑微血管内皮细胞(brain microvascular endothelial cells,BMECs)的紧密连接蛋白Claudin-1表达率低于对照组。BBB受损后可诱导核因子κB活化,使神经胶质细胞激活,迁移到受损区域。活化的神经胶质细胞释放炎性分子和细胞毒性因子,如环氧酶-2(cyclooxygenase-2,Cox-2)、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)衍生物、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)等,进而导致神经元和突触损伤。TNF-α和IL-1β一方面抑制成体神经干细胞的增殖和机体的认知功能,同时低温环境还可显著增加海马炎症反应,导致记忆障碍[25-27]。低温处理后,海马组织中热休克蛋白70(heat shock protein,HSP 70)和原癌基因c-Fos表达明显增加且达到高峰。随着暴露天数的增加,海马星形胶质细胞内神经胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)和巨噬细胞-1抗原阳性细胞数量也显著增加[28-29]。

4 冷适应及其对认知功能的保护作用

King等[30]研究表明:神经生理调节对温度适应过程十分敏感。因此,减轻寒冷诱导认知障碍的一种潜在策略可通过寒冷适应得以实现。由反复冷应激引起的机体生理和感知调节可以自然发生以适应环境变化。冷适应是一种独特的策略,可以减轻机体对寒冷的反应。几天、几周或几个月内重复的冷暴露可以改善机体对冷应激的感知能力。如果冷暴露适当,则会发生冷适应反应,通过冷适应可以改善机体的保温、产热和能量保存能力。相关研究已经证实:寒冷适应的生理效应可持续数月之久,并且还可以通过间歇性寒冷暴露得以维持。但是,如果不保持定期的寒冷暴露,冷适应效应最终将会失去。冷适应的主要类型包括习惯性适应(血管收缩和颤抖)、绝缘(保温)和代谢(机体产热)三种。值得注意的是冷适应过程中应当避免冷损伤。此外,也许与认知能力最密切相关的是通过成功的冷适应方案改善机体的感知反应,如热感觉和舒适度[31-32]。

4.1习惯性冷适应 当身体暴露于寒冷环境时,就会习惯寒冷应激状态,但不会发生身体热量损失。这主要是由于寒颤反应减少,同时血管收缩反应降低,最终导致皮肤温度更高、能量丧失减少,机体舒适度提高。习惯性冷适应是由反复的冷应激引起,这种应激表现为:(1)非常冷但持续时间很短(没有足够的时间影响核心温度);(2)轻度至中度的冷应激(可能影响皮肤温度,但不会导致体热损失);(3)冷暴露时给予热保护,该保护措施可以间歇性地去除(北极探险家,极地居民)。冷暴露时血管收缩反应迟钝导致更多的血液流向外周并增加皮肤温度,该反应可改善机体的热舒适性并减少外周冷损伤[33]。Tipton[34]试图进一步确定寒冷习惯化是起源于外周还是中枢刺激。在他的研究中,受试者穿着特殊的热防护服,用以覆盖身体的右侧,通过使用10°C冷水反复浸泡,仅使身体左侧感到寒冷。通过身体两侧发生的冷习惯化差异,其认为冷适应的习惯化更多地受到中枢途径的控制,而不是通过外周皮肤受体实现。习惯化可以减弱对突然冷水浸泡刺激的反应,例如可以减缓交感神经兴奋、心动过速和呼吸急促反应。习惯化改变使得机体皮肤更温暖、能量保存更多、舒适度感觉更好。由于相关证据表明习惯化改变起源于中枢,因此可能确实具有改善认知功能的作用。具体表现为改善冷暴露时的注意力分散[35]。

4.2绝缘性(保温)冷适应 导致体热损失的反复寒冷暴露会引起机体产生绝缘性冷适应。这种类型的适应通常以长时间浸泡在冷水中为特征。当体热在寒冷暴露期间反复损失时,会产生一些适应反应来对抗核心温度的反复下降。绝缘性冷适应引起的最显著变化是皮肤温度降低,这是由血管收缩增强引起,从而增加机体的热量储存。皮肤温度的降低减少了皮肤与周围环境(空气或水)之间的热梯度,因此,从皮肤表面损失的热量更少。机体暴露于低温时,身体更好的保温性还有助于增强保持核心温度的能力[36]。例如,Tipton和Bradford[37]在研究中观察到,在实验室10°C水温游泳期间,未适应寒冷的个体在30～40s会出现高达2.5°C的核心温度下降。然而,训练有素和适应寒冷的游泳者在室外15°C水域中保持身体热平衡的时间可超过12h。绝缘性冷适应的特征在于延迟颤抖,即通过减少产热所需的肌肉活动量来节省机体能量。这些变化能最大限度地使身体热量得以保留,从而改善更容易受到核心温度降低所影响的认知功能,例如记忆和复杂任务处理能力[33,37]。

4.3代谢性冷适应 当寒冷暴露足以导致机体核心温度下降时,就会发生代谢性冷适应。机体通过增加代谢率以抵御这种类型的体温下降。因此,代谢性冷适应的反应包括通过增加颤抖或不颤抖的产热来增加热量。尽管通过提高代谢率可维持机体核心温度,并且可能有助于预防寒冷导致的脑损伤和认知障碍,但这种方式可能会使机体在能量代谢上付出更大的代价。相关研究证明:代谢性冷适应可使皮肤温度升高,这可能会使身体热感觉和舒适度得以改善,进而减少寒冷引起的认知功能障碍[33,38]。

综上所述,低温环境可通过影响神经元细胞的结构与功能、改变神经递质的平衡、激发神经细胞的免疫和炎症反应以及改变BBB的通透性等作用,导致神经元变性、凋亡和坏死,引起机体认知功能和作业能力的改变。冷适应成功并得以维持,可以减轻冷暴露期间经历的生理和心理压力,维持并改善脑的高级认知功能。本综述将为进一步研究特殊环境下人体病理生理变化,特别是低温环境对认知功能和作业能力的影响提供思路,为寒冷暴露相关疾病的发病机制、诊断以及防护研究提供依据。

作者贡献声明：韩磊:文献查阅及初稿撰写;李森:文献核对及文字校对;刘媛:稿件修订