中医药从脾胰同源理论干预胰腺疾病的研究进展*

边文飞 黄延芹

（1.山东中医药大学，山东 济南 250014；2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014）

肥胖作为相关代谢疾病发生发展的重要基础，与多种急慢性疾病相关。目前，肥胖与脂肪异位沉积之间的具体影响机制仍不明确，胰腺脂肪异位沉积的发生发展也备受关注，其在内外分泌系统的作用机制以及胰腺内外分泌疾病之间的影响，仍需进一步探究论证，有助于制定和实施有价值的预防、诊疗规划，并提示在治疗过程中需要同时关注另一方疾病的进展和治疗。

1 胰腺脂肪异位沉积

当机体过多的游离脂肪酸（FFA）从脂肪组织中转向非脂肪细胞，被酯化为甘油三酯（TAG）并堆积在细胞质内即脂肪异位沉积［1］。胰腺脂肪异位沉积可见于先天性和后天性。Shwachman-Diamond 综合征是胰腺腺泡细胞被大量脂肪组织所替代，胰腺外分泌功能受损为主要表现之一的先天性遗传病，临床罕见且累及多系统脏器［2］。现可用脂肪胰（FP）反映胰腺内脂肪可逆或不可逆的沉积，包含脂肪浸润和脂肪变性［3］。因多与高脂饮食、肥胖、代谢综合征等相关，也被定义为非酒精性脂肪性胰腺疾病（NAFPD）。胰腺脂肪沉积主要是胰腺腺泡，胰岛细胞内，外间脂肪堆积，胰腺实质脂肪变性，胰腺代谢异常等。胰腺脂肪浸润大鼠的胰腺外分泌部和内分泌部中存在脂肪过度沉积，胰腺的内外分泌腺来源于共同的前体，内外分泌细胞类型可相互转化，内外分泌疾病间相互影响，其机制包括细胞数量改变、炎症浸润、激素分泌变化等［4-5］。因胰腺位置较深且脂肪分布不均，故测量难度及评估方法也不尽相同，目前国内外尚缺乏公认的疾病诊断标准［6-7］。

2 中医脾胰同源理论对胰腺脂肪沉积的探讨

胰与脾在生理形态和病理功能方面关系密切，称为“脾胰同源”。在生理结构上胰是脾的形态学基础，《难经·四十二难》曰“脾重二斤三，扁广三寸，长五寸，有散膏半斤”，《难经汇注笺正》认为“散膏”即是胰腺。张锡纯《医学衷中参西录》曰“古人不名膵而名为散膏，散膏即膵也，为膵之质为胰子，形如膏，而时时散其膏之液于十二指肠之中……故曰散膏，为脾之副脏”“膵为脾之副脏，尾衔接于脾门，其全体之动脉有自脾脉分支而来，故与脾有密切关系”。在生理功能上紧密相关，基于中医“脾胰同源”理论，中医理论上的“脾”包含了现代医学中脾脏和胰腺的功能。《素问·经脉别论篇》曰“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行”［8］。“脾主运化”主要表现是将经胃受纳腐熟后的饮食转化为水液，经协同作用，吸收并输运到全身，此谓之“脾气散精”。“脾不散精”则化生痰浊，临床常表现为疲倦乏力、肥胖、糖脂代谢紊乱。现代医学认为，胰腺由内分泌腺和外分泌腺组成，外分泌腺可分泌胰液，具有消化三大营养素（糖、蛋白质、脂肪）的作用；内分泌腺主要由胰岛组成，发挥调节血糖功能。中医学“脾主运化”的机理涵盖了胰腺外分泌部的消化功能和内分泌部的代谢功能，“脾主运化”的物质基础是胰腺外分泌腺所分泌的消化酶，而胰腺内分泌腺分泌的激素，其中主要的胰岛素是“脾气散精”的物质基础。两者在病理机制上胰脏属脾，脾气郁遏，脾困不运，可出现胰岛功能相对下降，进而引发胰岛素抵抗［9］。同时脾不散精，殃及三焦，气血失调，形成痰湿瘀热互结之病机与胰腺脂肪沉积导致由胰腺自身发展到全身胰岛素抵抗状态，加重全身糖脂毒性的病机相契合。由此可知，中医脾之运化功能发挥与胰腺密切相关。中医认为脏腑运化、疏泄不利，水谷精微物质经脾运化不利而留滞“脾不散精”而致产生的湿热痰瘀等病理产物大量积蓄在体内。痰湿日久聚为膏脂又反困脾土，脾的运化功能不及并进一步加剧膏脂堆积，输送和布散障碍继而表现为脂肪组织的异位沉积。这与胰岛素抵抗加剧胰腺脂肪的异位沉积相符。因此，补脾益气是其治疗的核心。

3 中医药从脾论治胰腺脂肪沉积

脂肪沉积与胰腺内分泌功能紊乱关系密切［10］。既往研究［11］发现脂肪异位沉积在胰腺，可导致肝脂肪变性、糖尿病、代谢综合征等发病概率。脂肪含量增加后可通过多种途径影响胰腺组织结构和功能［12］，而高胰岛素和高血糖可影响TG 在胰岛细胞中分布，胰岛β细胞是胰岛最主要的细胞，细胞外浸润的脂肪组织可能通过释放FFA 和脂肪因子影响胰岛结构和β细胞分泌胰岛素，进而影响2 型糖尿病的发生发展［13］。脂肪细胞失去保护非脂肪细胞免于遭受脂质毒性损害的作用后发生脂肪异位沉积。胰腺作为“脂毒性”的主要作用部位之一，当体内FFA增多后将导致TG的生成速率升高、脂肪组织储存TG能力饱和则沉积在胰腺内。

3.1 健脾化湿以恢复脾主运化之机能 脂肪异位沉积患者常出现脘腹痞闷、头身困重、便沥不爽、倦怠懒言、苔腻或浊等脾虚症状，故应以补脾为本。基于“脾胰同源”理论，中医“从脾论治”运用健脾益气、化湿祛痰法改善胰腺脂肪浸润，可有效调节糖脂代谢及自噬水平从而改善胰岛素抵抗［14］。当脂肪异位沉积在胰腺并程度加深时可通过增加胰岛素抵抗、损害胰岛素分泌、促进胰岛细胞凋亡等多方面影响胰岛β 细胞数量和功能。内环境的改变导致线粒体、内质网和溶酶体等细胞器失调，释放促炎因子如白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等选择性引起胰腺β 细胞毒性，继而糖代谢状态持续恶化［15］。慢性炎症降低脂肪组织的脂质积累能力，进一步引发脂肪分布和脂代谢紊乱［16］。脂解产物及衍生物在胰岛细胞大量堆积所造成的脂毒性，协同氧化应激加速胰岛细胞功能障碍及脂性凋亡。核因子κB（NF-κB）活化及其下游调节分子ICAM-1 等的过表达，自噬缺陷导致β 细胞的代偿增殖能力受损，胰岛素分泌降低，可能是脂肪胰向糖尿病进展的影响因素。脾虚证存在胰腺分泌功能降低，胰腺的内分泌功能对应“脾之运”，胰腺的外分泌功能对应“脾之化”，脂肪异位沉积在胰腺，脂肪细胞分泌白细胞介素-6（IL-6）、TNF-α 等炎症因子通过炎症信号产生脂毒性并影响胰岛或腺泡细胞，继而损害胰腺的内分泌和外分泌功能。动物实验研究发现健脾化湿典型方剂参苓白术散可降低长期高脂喂养小鼠胰腺中TAG 及FFA 水平以减轻胰腺脂肪浸润，降低IL-6、TNF-α 的mRNA 水平及NF-κB 基因表达以减轻胰腺炎症；降低胰岛素、胰高血糖素含量，增加生长抑素、胰多肽含量，提高胰腺淀粉酶等脂肪酶分泌以改善内外分泌功能［17］。参苓白术散发挥健脾增强脾主运化的功能，利湿以防止痰湿在体内大量堆积，发挥健脾化湿之效以减轻胰腺脂肪沉积和胰腺炎症，增强胰腺的自身分泌及代谢功能。

过多FFA 加重内质网负担，聚集大量未折叠或错误折叠蛋白，损害胰腺细胞内质网稳态，激发ERS相关代偿反应，若内质网应激过强或持续时间过长，未折叠蛋白反应无法恢复内质网稳态，GRP78 增加且GRP78解离，转而去结合未折叠蛋白，IRE-1、PERK、ATF6 信号通路的活化均可诱导CHOP 蛋白表达增加，诱发ERS下游信号传递及相关基因表达，促使细胞凋亡［18］。棕榈酸引发的脂肪毒性影响β 细胞的质量，导致胰岛素原的积聚和ERS。依托由党参、白术、茯苓和甘草组成的健脾益气经典方剂四君子汤，制备而成的四君子颗粒含药血清可明显减轻棕榈酸诱导的MIN6 细胞内质网应激，下调内质网应激相关蛋白GRP78、ATF4、CHOP 蛋白表达，降低PERK 蛋白磷酸化，抑制游离脂肪酸诱导的胰岛功能损伤和β细胞凋亡［19］。

3.2 益气养阴以调畅脏腑气血 一项运用Logistic 回归法分析中医体质类型及相关危险因素的研究［20］发现946 例NAFPD 患者中痰湿质、血瘀质、气虚质为NAFPD 高频中医体质与易感因素，且痰湿和血瘀与肥胖、糖脂代谢紊乱及内脏脂质沉积相关。其中气阴两虚挟瘀证患者症状以咽干口渴，神疲乏力，腰膝酸软，自汗盗汗，五心烦热，舌红少津，脉弦细为主。一项纳入4 419 例受试者的横断面研究［21］发现NAFPD的总体患病率约为11.05%，其进展与肥胖、T2DM、胰岛素抵抗相关，其中TAG、脂蛋白和脂联素是其加重的独立危险因素。脂肪异位沉积被认为是炎症和IR 状态，且炎症与IR 互为因果，通过脂联素、瘦素等脂肪细胞因子可能导致IR［22］。柴可夫团队［23］自拟验方益气养阴活血汤，方中生黄芪益气，女贞子、葛根养阴生津，丹参、制大黄活血祛瘀，全方共奏益气养阴、活血消癥之效。使血清脂联素（APN）上升、瘦素（LP）及TNF-α下降，调节NAFPD 合并T2DM 患者脂代谢，缓解脂肪异位沉积引发的一系列炎症反应。

固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-lc）是脂肪酸代谢的重要调控因子，促进脂肪在β细胞的过度沉积。控制性补充多不饱和脂肪酸可优化血浆胆固醇和三酰甘油水平，提高胰岛素敏感性，可能抑制T2DM 及相关代谢疾病的发展［24］。脂肪可快速转化长链酰基进入线粒体氧化β细胞，线粒体的氧化脂肪酸能力下降，致线粒体功能紊乱，氧化应激增强其代谢产物活性氧增加介导自噬作用［25］。由防己黄芪汤化裁而来的运脾和络汤，方中防己与黄芪相伍，补脾益气而清利湿热；当归与苍术相配，活血养血而燥湿健脾。全方补中有清，润中有燥，和脏腑而畅气血，脾运络和则机体得安。大鼠实验研究［26］表明运脾和络汤通过调控SIRT1-FoxO1 通路，提高FoxO1 的转录调节活性，提高细胞自噬水平，从而改善胰腺脂肪异位沉积。全方从脾论治而改善脂质代谢紊乱。

其他叠加胰腺脂肪变性效应的因素可能对胰岛细胞产生的影响以及在T2DM 中具体的作用机制尚未完全明确，有待进一步深入研究。一项研究［27］中发现胰腺脂肪含量与血糖和内脏脂肪相关，但与β 细胞功能无关。选用mDIXON-MRI 测量发现胰腺内脂肪含量与年龄呈正相关且脂肪分布不均匀，胰腺脂肪浸润与胰岛素分泌或β细胞功能之间未发现关联［28］。二者之间关系的矛盾可能是由于方法的差异或研究人群差异所致。胰腺脂肪沉积与糖尿病进展相关，但尚缺乏更清晰的证据显示胰腺脂肪沉积与胰岛β细胞功能失调之间确切的因果联系。

脂肪胰与IR 的关系目前存在争议，IR 与肥胖常伴随存在，IR 是脂肪胰的始动及中心环节，主要胰岛素靶组织中的异位脂肪堆积是IR的危险因素［29］，胰腺脂肪含量增加与IR 风险增加相关［30］。仍具备代偿能力的胰岛β 细胞分泌胰岛素增加；当β 细胞的胰岛素分泌功能失代偿时引起血糖升高。IR 时外周组织对胰岛素的敏感性降低发展成高胰岛素血症，促进脂肪分解、增加FFA、TAG 进而加剧胰腺脂肪浸润［31］。因现有研究结果不一致，胰腺脂肪沉积是IR 的因素或是病变过程中异常的一部分，仍值得进一步探讨。胰腺脂肪沉积与IR、胰岛β细胞功能受损之间存在相关性，但结论并不一致，其具体联系与作用机理有待研究和阐释。

3.3 活血化瘀、补虚通络以防变 胰腺外分泌部包括腺泡细胞和导管细胞，腺泡细胞合成、分泌消化酶。一项量化胰腺脂肪含量的研究发现，胰腺脂肪变性与胰腺外分泌功能受损之间存在关联［32］。胰腺腺泡分泌胰脂酶，体内的TAG经胰酶分解为甘油和FFA，高脂饮食增加甘油三酯脂肪酶、胆盐刺激性脂酶、胰腺磷脂酶、胰脂酶相关蛋白1 等表达及活性，加大肥胖和胰岛素抵抗发生的风险［33］。胰腺脂肪沉积和内脏脂肪体积增加是急性胰腺炎和T2DM 的共同特征，且与急性胰腺炎后胰腺淀粉酶水平负相关［34］。促炎因子的释放，可能和炎症发生、肿瘤的增殖、转移有关。胰酶被激活，胰腺组织受损，炎症因子随之发生级联反应，继发全身多个器官和组织的病理改变，引起重症急性并发症。周德端教授创制的柴黄清胰活血颗粒，方中生大黄泄热通腑，柴胡疏肝理气，黄芩、栀子清热解毒，枳实、厚朴行气消胀，白芍理气活血，缓急止痛，诸药合用，共奏泻热通腑、活血化瘀之功。药理研究表明方中诸药减轻细胞炎症因子的释放，减轻重症急性胰腺炎大鼠胰腺水肿，改善胰腺组织病理评分，降低胰淀粉酶活性及酶活性效应［35］。

过多的FFA 可损伤胰腺腺泡和降低细胞内的pH值，激活胰蛋白酶原，大量FFA沉积后局部的毛细血管床堵塞，导致微循环障碍，引发胰腺组织的缺血坏死，进而出现胰腺脂毒性，诱发高脂血症性急性胰腺炎（HLAP）。高浓度的FFA 诱导ERS，参与胰腺炎的病理过程。结合痰瘀为本，腑气不通、脏腑失和为标的病机，提出“温通法”，而急病则以治标为主，标本兼治。故治疗应以调畅脏腑气机、通利腑气为主，温阳利水以扶正治本，方选大柴胡汤合苓桂术甘汤治疗HLAP［36］。

FFA 增加引起胰腺腺泡和胰岛受损，是包括急性和慢性炎症纤维化的危险因素。腺泡细胞破坏，通过胰岛-腺泡轴导致胰岛细胞分泌胰岛素、胰高血糖素等内分泌激素水平紊乱。队列研究［37］显示脂肪胰患者血清淀粉酶降低，胰腺脂肪堆积可能是慢性胰腺炎的因素之一。慢性胰腺炎表现为胰腺内外分泌的不可逆性损害，主要病理特征是胰腺纤维化及腺泡、导管的异常。肥胖通过线粒体Bcl2及Bax途径激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3），Caspase-3 的活化是细胞凋亡的早期反应，刺激线粒体通透性转化孔而促凋亡蛋白Cyt C、凋亡诱导因子AIF释放，发生胰岛β细胞凋亡［38］。脾虚失于运化则易生痰湿，痰湿内停，阻滞脉络是胰腺炎胰腺纤维化的主要病机。基于脾胰同源，治脾即是治胰，高丽娟等［39］以健脾为本，辅以行气活血法，在四君子汤和复元活血汤基础上化裁而成胰泰复方，并进行动物实验证实胰泰复方通过下调Caspase-3的表达，阻止其活化，从而减轻胰腺纤维化大鼠腺泡细胞凋亡，延缓胰腺纤维化进程。同时方中佐以桃仁、红花以提高活血通络之效。

胰源性糖尿病机制为胰腺外分泌疾病导致胰岛功能和胰岛素分泌等内分泌功能不足，导管阻塞、腺泡炎症和外分泌胰腺纤维脂肪置换，早于内分泌胰腺功能障碍的发展［40］。胰腺囊性纤维化、黏液黏滞症、急性或慢性胰腺炎、胰腺癌等均可导致胰腺腺泡坏死。胰腺脂肪沉积可加重急性胰腺炎，可能影响胰腺内分泌和外分泌功能，增加胰腺癌的发病率和死亡率，增加胰腺手术后的术中和术后发病率。胰岛β细胞是最主要的胰岛细胞，在局部影响胰腺的增殖及调节外分泌功能。胰腺炎时胰腺内、外分泌功能受损，其机制尚未阐明。从胰腺的单纯脂肪浸润直接联系及与脂肪性胰腺炎、胰腺纤维化、胰腺肿瘤进程目前临床研究尚无确切定论，需要更多研究进行验证。然而，有人假设这种情况与IR 状态密切相关，运用中医学的理法方药实现逆转胰腺脂肪沉积的研究可能为急慢性胰腺炎、胰腺癌、T2DM、胰腺外分泌糖尿病等内外分泌疾病提供新的诊疗思路［41］。

4 小结与展望

内外分泌疾病间互相影响，一方面，急慢性胰腺炎、胰腺癌、囊性纤维化等外分泌疾病增加糖尿病等内分泌疾病的发生风险；另一方面，糖尿病可影响外分泌腺体积及功能障碍，增加胰腺炎和胰腺癌的风险。脂肪异位沉积、IR、胰岛细胞功能障碍之间可能形成恶性循环，与胰腺内外分泌功能密切相关。脂质异位沉积可能作为2 型糖尿病及胰腺相关疾病研究的切入点和治疗的靶点，需要更多纵向研究来探索其详细机制并验证临床意义，当今关于胰腺脂肪变性的病理生理机制仍不清晰。中医药理论与分子机制相结合，中医药基于脾胰同源的理论基础出发，从脾论治胰腺相关疾病具有科学依据。通过健脾益气养阴以扶正固本，助清热化瘀之力，清热生津、活血化浊以推陈出新，使邪去正复，气血调和，经脉畅通，实现机体功能恢复。从脾胰同源为切入点，不仅可以从分子机制的层面研究胰腺脂肪沉积的发病机理，也可进一步丰富中医“健脾法”治疗胰腺疾病的理论内涵。同时从脾论治胰腺疾病，胰腺脂肪沉积治疗的新思路，将有助于理解脾主运化的理论内涵，进一步揭示胰腺脂肪沉积脾虚证的本质，为今后进一步的理论研究和临床实践提供切实可靠的支撑和依据。目前以健脾法为主的中药及复方具体治疗机制有待进一步研究及完善，相关信号通路及基因靶点是否具有共通性也尚待实验证明。同时结合大量前瞻性研究及基础研究追踪胰腺脂肪沉积的动态变化及机制，在关注胰腺脂肪沉积时，更不能忽视其他脏器将要发生脂肪沉积的可能以及内外系统间的相互作用。