不同镇痛药物应用于烧伤患者换药的研究进展

邱艳丽 庄 蕾 罗 艳

烧伤是指由热源(如火焰、热液、高温固体、电气和化学试剂等)接触皮肤引起的组织损伤,是常见的意外伤害,其发生率在所有创伤中居第4位。据WHO统计,全球每年约有1 100万人因烧伤需接受医疗干预,其中约90%发生在中低收入国家[1-2]。烧伤疼痛是指因烧伤造成皮肤、黏膜甚至更深层组织结构被破坏或完整性受损,导致皮肤神经末梢受损、裸露或受刺激,致使患者产生的不愉快感觉。烧伤患者在治疗期会经历体液渗出期、急性感染期、修复期和康复期4个阶段,不同阶段的疼痛类型不同,包括背景性(又称静息痛)、操作性、暴发性和心源性疼痛等。体液渗出期和急性感染期主要为背景性疼痛,修复期主要为操作性疼痛,康复期为暴发性疼痛。操作性疼痛主要为由清创、换药及关节活动锻炼引起的不愉快感觉,持续时间短、疼痛剧烈,往往难以控制[2]。疼痛控制不佳会对机体造成不良影响,诸如食欲、睡眠不佳,营养不良,换药依从性差,严重者可出现虚脱、意识不清等症状;长期疼痛控制不佳会进展为慢性疼痛,不仅会延迟创面愈合,还会引发患者身心健康问题,影响其生活质量和重返社会的工作能力,甚至增高死亡率[1,3]。部分患者在烧伤的康复期存在幻肢痛、肌筋膜痛及睡眠障碍等问题,这也可能导致疼痛加剧[4]。

目前,大部分烧伤患者在临床实际的换药操作过程中尚未获得有效的镇痛措施[3]。如何进行安全、有效的镇痛管理,以预防患者出现创伤后应激障碍、焦虑或抑郁等心理问题,并促进创伤的预后与转归,仍是亟待解决的问题。烧伤患者的机体发生了病理生理性改变,与常规患者的药效学和药代动力学有显著差异,因此需要制订个体化的精准镇痛管理计划。本文就临床上应用于烧伤换药镇痛的各种药物进行综述,以期为临床镇痛用药提供一定的理论依据。

1 阿片类药物及其衍生物

阿片类药物是从罂粟中提取的生物碱及体内外的衍生物,具有强效、长效、安全的镇痛、镇静效应,在临床上应用广泛。常用的阿片类药物有吗啡、羟考酮、哌替啶、曲马多、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼和阿芬太尼等,其镇痛机制是通过刺激阿片类受体从而发挥镇痛作用。阿片类受体主要有μ、κ和δ 3种亚型,主要存在于中枢和外周神经系统,也存在于血管、心脏、肺、肠道和外周血单核细胞内。给药途径包括口服、肌内注射(简称肌注)、静脉注射或者经皮肤和黏膜给药,不同给药方式的起效时间和镇痛效果并不相同。除瑞芬太尼是经组织非特异性酯酶代谢外,其他阿片类药物均通过再分布而消除药效。主要的不良反应包括恶心呕吐、头晕、呼吸抑制、便秘、尿潴留,以及药物依赖性等。虽然,阿片类药物已被证明对烧伤、创伤具有抗伤害感受作用,但由于烧伤患者通常需要接受多次手术治疗,在反复使用阿片类药物后可能产生耐受性,对阿片类药物的剂量需求较高,可能超过普通患者使用量的4倍[5],且目前临床上尚无相关指南明确烧伤患者使用阿片类药物的剂量范围。

1.1 吗啡 吗啡是最常用的阿片类药物,通过激动μ受体,其起效时间为5～10 min,半衰期为3～4 h,可引起组胺释放,其代谢产物具有强力镇静、镇痛效应,可延长作用时间,累积用量时会造成肝、肾损伤。烧伤患者的体表烧伤总面积和疼痛分数与吗啡的用量呈正相关,其用量随着病情的改善而减少[6]。针对背景性疼痛和操作性疼痛,多数患者使用吗啡进行患者自控镇痛(patient controlled analgesia, PCA)可取得较好的镇痛效果及满意度。在慢性烧伤中,吗啡的抗伤害性感受的作用减弱[6],但吗啡在烧伤换药镇痛方面的应用仍值得肯定。

1.2 羟考酮 羟考酮是目前唯一的μ和κ双受体激动剂,镇痛效能与吗啡相当,在临床作为强阿片类药物使用。羟考酮起效快,只需2～3 min,半衰期为3～5 h,不良反应少,不会引起组胺释放,不致心动过缓,不抑制副交感神经,轻微抑制呼吸。羟考酮经人体的细胞色素P450同工酶代谢,转化为无活性的去甲羟考酮,经肾脏排出后无蓄积作用,因此可被用于部分肝、肾功能不全的患者。部分无法耐受吗啡的烧伤患者易出现恶心、呕吐等症状,也可替代性使用羟考酮进行镇痛[7]。由于羟考酮在烧伤换药镇痛方面的应用研究较少,其安全性和镇痛作用有待进一步评估。

1.3 哌替啶 哌替啶是一种新型的μ阿片受体激动剂,其作用强度类似于吗啡,临床中常作为吗啡的替代物,普遍用于中重度疼痛的治疗。哌替啶的代谢产物为去甲哌替啶,具有神经毒性,蓄积时可引起惊厥,有肾功能不全、精神症状的患者需慎用,同时应注意合理的使用剂量以避免产生药物依赖性。有研究[8]结果表明,术后24 h应用哌替啶可有效降低患者的疼痛VAS评分。哌替啶在烧伤患者换药中的应用具有安全性和有效性,但需严格掌握适应证和用药剂量,避免因剂量过小导致镇痛不足或剂量过大导致眩晕、恶心、呕吐、便秘、负性肌力和心率增快等不良反应。

1.4 曲马多 曲马多是一种非典型的阿片类药物,具有激动阿片能、去甲肾上腺素能和5-羟色胺能的作用。曲马多作用的分子靶点广泛,在临床上被用于缓解多种类型的中重度疼痛。曲马多可通过肌注或者口服给药,具有良好的止痛和抗焦虑作用,应用于烧伤患者的换药有利于降低患者的疼痛程度并提高满意度。然而,曲马多存在短效、不良反应发生率高、呈剂量依赖和镇痛效力弱等缺点,在大面积烧伤中的应用受限,且在干预严重疼痛时,曲马多常需联合其他镇痛药物才能满足镇痛需求。

1.5 芬太尼 芬太尼具有高脂溶性和高效价强度,其镇痛强度是吗啡的100～180倍,被广泛应用于麻醉镇痛。芬太尼经静脉给药,起效时间为1～2 min,半衰期为2～4 h,其不良反应的程度比吗啡轻微。芬太尼的作用时间短,单剂量应用时需反复、多次给药,易蓄积引起肝、肾损伤,故不宜用于长期的镇痛管理。严重烧伤患者的血管通透性增高且创面丢失了大量蛋白质,导致白蛋白水平显著降低而影响芬太尼的药效[9]。芬太尼的给药方式和用药部位均会影响其镇痛效果,例如经黏膜给药比口服用药起效更快,临床上也推荐以经鼻内或口腔黏膜应用芬太尼贴片这一非侵入性止痛方式替代口服阿片类药物,应用于烧伤患者的换药镇痛中。

1.6 舒芬太尼 舒芬太尼具有高选择性激动μ受体的作用,镇痛效应约为芬太尼的5～10倍,经静脉给药起效迅速,仅需1～3 min,半衰期约为784 min。舒芬太尼的清除率高,体内无明显蓄积作用,对机体的呼吸和循环抑制较弱,不会引起明显的血流动力学波动。大部分烧伤患者存在有效循环血容量不足、疼痛过敏、过度应激等特殊的病理生理变化,而舒芬太尼的药效学和药代动力学特点使其适合作为这类患者的换药镇痛药物。此外,Kowalski等[10]将舒芬太尼浸润敷料后覆盖在伤口处,可获得良好的镇痛效应,未出现不良反应,这一给药方法的有效性有待在临床实践中进一步验证。舒芬太尼使用不当易引起恶心呕吐、便秘等症状,因此用药时需注意药物的剂量与给药速率。

1.7 瑞芬太尼 瑞芬太尼起效快速,只需1～3 min,半衰期为3～10 min,需要重复使用或持续输注,一般无蓄积现象,其代谢方式主要是通过非特异性血浆和组织酯酶的水解,转化为一种缺乏药效学活性的代谢物后经肾脏排出。在短时间内大剂量泵注瑞芬太尼会引起低血压、心动过缓和胸壁僵硬等严重并发症。部分ICU医师为减轻大面积烧伤患者换药时的痛苦,会持续泵注瑞芬太尼和丙泊酚进行镇静、镇痛,并配备呼吸支持设备,如鼻导管吸氧或者气管插管机械通气,以避免低氧血症、呼吸抑制等事件发生[11]。研究[12]指出,在严重烧伤患者换药时,使用瑞芬太尼联合右美托咪定、丙泊酚或氯胺酮等其他镇静药物,可减少瑞芬太尼总用量,并发挥稳定的镇痛效应,有利于创伤的恢复和转归,但可能增高恶心呕吐、低血压、心动过缓等不良反应的发生率。临床医师应用瑞芬太尼时需要密切关注患者的用药反应,实时监测其生命体征。

1.8 阿芬太尼 阿芬太尼主要作用于中枢神经系统,静脉注射20 s内起效,90 s内达到峰值,持续时间短,约7～15 min。与芬太尼、舒芬太尼等其他芬太尼类麻醉药相比,阿芬太尼的表观分布面积更小,药效最低,起效最快,持续时间最短,且引起的呼吸抑制和循环抑制发生率也最低。阿芬太尼经肝脏分解,转化为无活性的代谢产物后经肾脏随尿液排出。阿芬太尼被证明可安全用于严重烧伤合并肾损伤的患者[5]。在肝功能障碍的患者中,阿芬太尼的消除半衰期可能显著延长,故这类患者使用阿芬太尼时应减少药物用量,避免药物蓄积。国外的一项研究[3]结果表明,阿芬太尼在烧伤患者换药中能发挥有效且安全的镇痛作用,而我国的相关研究极少,仍有待更多的临床研究深入探索。

1.9 地佐辛 地佐辛是苯吗啡烷类衍生物,是一种新型阿片受体激动-拮抗剂,属于强阿片类镇痛药,其安全剂量范围大。地佐辛较少引起呼吸抑制,其药物耐受性和依赖性也远远低于其他强阿片类药物,常见的不良反应包括恶心呕吐、瘙痒、出汗等,但程度较轻,一般无需特殊处理。地佐辛通过静脉推注、微量泵注、肌注给药均能产生可靠、安全的镇痛效果,也可显著减轻周围神经损伤引起的热痛和机械性痛觉过敏。在烧伤患者换药中地佐辛能有效减轻其疼痛和焦虑,提高患者的满意度[13]。目前,大部分学者建议非气管插管的烧伤患者行床旁换药时使用地佐辛进行镇痛。

1.10 美沙酮 美沙酮因其独特的受体结合特性而成为一种非典型的阿片类药物。美沙酮是一种μ阿片和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体拮抗剂,且具有抑制血清素和去甲肾上腺素再摄取的特性。其NMDA拮抗剂的特性类似于氯胺酮,可缓解神经性疼痛,减少甚至逆转其他短效阿片类药物的耐受性和痛觉过敏的作用。美沙酮的长效镇痛作用使其成为控制烧伤疼痛的理想阿片类药物。对于有阿片类药物耐受、进展为慢性神经性疼痛而传统药物无法缓解的患者,美沙酮可作为一种选择。

2 非阿片类药物

目前临床使用的辅助镇痛药物有NSAID、右美托咪定、氯胺酮及部分抗惊厥类药物等,在阿片类药物镇痛的基础上发挥多重机制的镇静、镇痛效应,以减少整体药物用量,减少不良反应,促进患者的转归与预后。

2.1 NSAID 常用的NSAID包括氟比洛芬、对乙酰氨基酚、布洛芬、塞来昔布、双氯芬酸等。NSAID主要通过抑制环氧合酶(cyclooxygenase,COX)1和COX-2提供抗炎、解热、镇痛的作用,镇痛效应温和,具有封顶效应。为了应对阿片类药物滥用的危机,国外的一些医疗中心提倡应用NSAID进行术后镇痛。NSAID作为辅助镇痛药物时可发挥良好的协同效应,对治疗轻度烧伤具有一定益处。但有研究[14]指出,NSAID可能会延迟创面愈合,易导致血栓性损伤,如心肌梗死、脑卒中和深静脉血栓形成,因此不适用于严重的大面积烧伤患者的镇痛治疗,且轻症患者的用药也必须谨慎,以避免不良反应发生。

2.2 α2 肾上腺素受体激动剂 右美托咪定为α2肾上腺素受体激动剂,主要发挥中枢抗交感神经作用,具有镇静、镇痛、催眠、抗焦虑等作用。右美托咪定在烧伤患者换药中不仅起到镇静、镇痛作用,还能减少阿片类药物的用量,具有较高的安全性。大面积烧伤患者在换药中联合应用右美托咪定与艾司氯胺酮可产生较好的镇痛效果,减少应激反应,避免心率异常增快、血压异常升高[15]。但也有研究[16]结果表明,行机械通气的重度烧伤患者的住院转归(死亡率、住院时间和机械通气时间)与右美托咪定的使用无显著相关性;提示右美托咪定可能无法改善烧伤患者的预后,但可在一定程度上发挥有效的镇静、镇痛作用,提高患者的生存质量。

2.3 NMDA受体拮抗剂 临床常见的NMDA受体拮抗剂包括氯胺酮和右美沙芬。氯胺酮属于苯环利定衍生物,为非竞争性NMDA拮抗剂,具有镇痛、镇静、遗忘、拟交感神经兴奋等作用。在亚麻醉和重复使用时,氯胺酮可降低疼痛高敏性和阿片类药物耐受性的发生率。Deniau等[17]的研究结果表明,氯胺酮用于烧伤镇痛可减轻继发性痛觉过敏程度。目前,氯胺酮被广泛应用于烧伤患者换药疼痛的干预中,但氯胺酮单用可能会引起心率增快、血压上升、口咽部分泌物增多、一过性气道痉挛、苏醒期躁动、恶心呕吐等一系列不良反应,幼龄患儿和部分高血压患者用药时尤需谨慎。因此,对清醒的烧伤患者行床旁换药时,应在经验丰富的临床医师指导下用药以保障患者安全。

右美沙芬也属于非竞争性NMDA受体拮抗剂,与受体的亲和力较氯胺酮弱,临床上应用的频率相对较低,联合阿片类药物时可发挥协同作用。应用常规剂量右美沙芬时患者几乎不出现精神症状,推荐用于无法应用氯胺酮的难治性神经性或终末性疼痛的患者。

2.4 α2δ激动剂 α2δ激动剂加巴喷丁和普瑞巴林是γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)的亲脂性结构类似物,主要作用于电压敏感性钙离子(Ca2+)通道的α2δ亚基。在少数烧伤患者和动物模型中,加巴喷丁可有效缓解烧伤清创术中的疼痛、创口的瘙痒和神经病理性疼痛,减少吗啡等阿片类药物的用量,普瑞巴林也具有类似效果[18]。在烧伤患者换药的镇痛治疗中,中枢神经敏化对操作性疼痛起重要作用,然而阿片类药物虽然是强效止痛剂,但无法有效降低中枢神经对疼痛的敏感度。研究[7,18]结果表明,加巴喷丁在中枢神经致敏模型中有抗痛觉过敏作用,同时可调节外周痛觉受体反应,发挥治疗神经性疼痛的作用。由此,一部分烧伤治疗中心已将其作为术后阶段的标准镇痛药物之一。

烧伤疼痛极大地影响了患者的身心健康,这也是目前的临床治疗中难以有效解决的问题。为了推进健康中国建设,推动舒适化医疗的开展,提高人民群众的生活质量,亟须积极开展针对烧伤患者换药镇痛方面的研究。虽然国外许多医疗中心已开展了相应的临床研究[3, 5-11, 14, 17-18],并总结归纳了一些的镇痛方案,但由于人种、药品管理制度等的差异,其研究结果不一定适用于我国。目前,国内在烧伤患者换药镇痛方面的探索仍有限,相关的临床研究为数不多,且大部分年代久远,近十年的研究仅有十余篇[12-13, 15, 19-23]。本文对我国近十年来在烧伤患者换药镇痛方面的部分临床用药方案进行了总结(表1),以便从以往的研究中汲取经验,为在该领域进一步的探索奠定理论基础。

表1 我国关于烧伤患者换药中应用镇痛镇静药物的相关研究

3 总 结

镇痛管理能有效改善患者的不适体验,促进患者康复,是舒适化医疗进程的要求。然而,烧伤疼痛的镇痛管理仍面临较大的挑战和较高的难度,对专业的医护人员和团队都是考验。烧伤患者换药镇痛治疗目前仍处在探索阶段,对于各类镇痛药物的使用方法、剂量、不良反应的有效规避等都需要更多、更广泛的临床研究加以证实。本文对目前临床上用于烧伤患者换药镇痛的常用药物进行总结,以期为制订规范化的镇痛方案提供依据。