吸入性糖皮质激素引起成人及儿童嗓音障碍分析

刘小会 刘恒鑫 胡利华 王晓玲

1 引言

哮喘是一种慢性呼吸道炎症疾病，特征是反复发作的喘息、呼吸困难、胸闷和咳嗽［1］。目前，至少有3亿人患有哮喘，预计到2025年还将增加1亿多余人［2］。吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）是一种有效且被国内外指南推荐用于控制哮喘患者气道炎症的药物，但会引起局部和全身的副作用［3］。ICS 的全身副作用主要是由于沉积的ICS。虽然与全身副作用相比，局部副作用较轻，但会影响患者的生活质量、治疗依从性，可能掩盖更严重疾病的症状。ICS的局部副作用包括声音嘶哑、发声困难、咳嗽、失声、念珠菌病、咽炎、舌肥大等。而嗓音障碍，特别是发声困难是ICS 的主要局部副作用［4］，其发生率为5%～58%。尽管嗓音障碍对许多患者并无大碍，但对歌手、讲师等职业用声人群和有相关发展方向的儿童可能是严重的挫折。本研究回顾目前相关的文献，以提高医务人员对预防和管理ICS 相关嗓音障碍的关注和认识。

2 研究方法

检索建库至2022年12月万方数据库（Wanfang）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、PUBMED等数据库收集有关吸入性糖皮质激素与嗓音障碍的文献。检索词为“吸入性糖皮质激素和嗓音障碍”、“吸入性糖皮质激素和嗓音问题”、“inhaled corticosteroids and voice problems”、“inhaled corticosteroids and voice disorders”、“inhaled corticosteroids and dysphonia”。

3 研究结果

3.1 文献回顾

Williams 等［5］描述接受曲安奈德气雾剂治疗的患者出现短暂性嗓音障碍的发生率为55%。董竞成［6］报道100 例接受丙酸倍氯米松（1500～2000 μg/d）治疗3 个月的成年哮喘患者中有8例出现咽喉干燥、声音嘶哑的咽喉刺激症状。Williamson等［7］报告147例（58%）使用加压气雾剂ICS制剂的患者出现了清喉、声音嘶哑等症状，而对照组为13例（13%），高剂量组症状更明显。Dubus等［8］报道了639 例哮喘儿童使用吸入性糖皮质激素后发生声音嘶哑（14.1%）。Rachelefsky 等［9］分析1966年～2004年发表的23项研究数据，确定与安慰剂相比，所有剂量的ICS与发声障碍风险增加5.2 倍。Miravitlles 等［10］对22841 名参与者的随机对照试验的汇总分析显示，暴露于吸入性糖皮质激素使嗓音障碍的风险增加277%。Wenli Shang等［11］研究26246例患者与对照组相比，ICS组语音困难/声音嘶哑的发生率显著升高。ICS 组发音困难或声音嘶哑的发生率为2.11%，对照组为1.46%。Nicolas等［12］发现哮喘患者中出现嗓音障碍的占66.2%，对照组为11.3%。孙海敏等［13］报道20 例吸入用丙酸氟替卡松出现了声音嘶哑，停药后4～6周症状恢复。Eva等［14］对280名吸入糖皮质激素的患者调查问卷研究显示，吸入性糖皮质激素与嗓音障碍间存在显著正相关。大多数患者主诉声音嘶哑，其次是清嗓子、咽喉肿胀、失声，较少出现咽喉痛。男性和女性之间没有显著差异。老年人比年轻人有更多的嗓音障碍。职业用声患者比其他患者有更多的问题。糖皮质激素与嗓音障碍及嗓音障碍与胃食道反流之间存在显著正相关。Bhalla等［15］发现长期使用吸入性糖皮质激素易出现声音微弱、声音嘶哑和喉咙刺激。声音嘶哑、喉咙刺激、咽喉痛和咳嗽的频率比预期高。Sahrawat 等［16］观察到仅在使用ICS治疗6天后，声学测量参数发生了显著变化，但停止治疗1 天后变化消失。Ozbilen 等［17］对12例哮喘患者进行了前瞻性研究，在开始ICS治疗后至少持续4 周出现了新的嗓音障碍。12 例患者中6 例使用氟替卡松，另外6 例使用布地奈德，平均使用9 个月（1～12 个月）。嗓音障碍的平均持续时间为5 个月（1～6 个月）。所有患者在停止ICS治疗后约8～12周后，嗓音障碍均得到缓解。ICS 治疗时间与嗓音障碍持续时间之间的差异有统计学意义（P＜0.05），ICS停用与喉部症状改善之间有显著差异（P＜0.05）。王坛等［18］报道1 岁男孩在使用吸入性糖皮质激素后8天出现声音嘶哑，停药后再次使用症状加重，停药后10天恢复正常。肖亚男［19］报道，147例支气管哮喘患儿使用吸入性糖皮质激素后声音嘶哑/发声困难比例为12.9%（19/147）。Tuzuner等［20］发现吸入布地奈德1个月对患者嗓音无影响。由以上文献我们发现，吸入性糖皮质激素与嗓音障碍有明显的相关性，发病率的差异主要是诊断嗓音障碍的方法不同。停用药物后，患者嗓音障碍基本得到缓解。

3.2 作用机制

目前吸入性糖皮质激素引起嗓音障碍的机制尚不明确，可能是由于糖皮质激素引发了肌病，导致声带肌肉受损所致［21，22］。Lavy 等［23］对22 例发音困难患者进行视像和计算机语音分析，发现黏膜改变（58%）、位置异常（43%）和声门上功能亢进（40%）。在嗓音声学分析中，基频周期性不规则（平均为39%），最长发声时间（MPT）减少73%。Hassen 等［24］开展了一项前瞻性研究，对30 例慢性ICS（倍氯米松气雾剂或布地奈德粉吸入剂）治疗的哮喘患者进行了至少4个月的治疗，通过喉镜视频分析，喉部表现为声带红斑、水肿、萎缩、声带边缘不规则、杓间增厚和声门上功能亢进。声带张力减低占5.8%，声带萎缩占3.5%。而ICS使用时长与声带张力减低之间仅存在微弱的正相关，具有统计学意义。ICS剂量和持续时间与嗓音障碍严重程度呈中度正相关，但无统计学意义。Ham等［25］研究结果显示，在3个月的时间里，使用吸入性糖皮质激素的患者没有明显的声音变化，但频闪喉镜检查发现黏膜轻微改变。Mirza 等［26］认为吸入糖皮质激素后真声带黏膜损伤可导致斑块样病变、血管扩张和小面积出血。 反过来可能导致黏膜刺激和发音困难。DelGaudio［27］的研究中，使用丙酸氟替卡松治疗的哮喘患者通过喉镜发现了黏膜变化。喉镜检查结果包括水肿、红斑、黏膜增厚、声带张力减低、白斑、肉芽肿和喉念珠菌病。停药后，症状才有可能得到解决。需进一步的研究来阐明吸入性糖皮质激素引起的嗓音障碍原因。

3.3 影响因素

许多因素被认为是造成嗓音障碍的原因［4］，丙酸氟替卡松引起嗓音障碍的比例为3%～8%，布地奈德1～6%，丙酸倍氯米松＜2%，曲安奈德1%～3%，环索奈德0～2%。第一，颗粒的尺寸对于药物到达肺部，特别是小气道至关重要。颗粒越小，在气道和肺部的沉积量越大；颗粒尺寸越大，在口咽和喉部的沉积量越大。第二，ICS的类型（活性药物或前体药物）与嗓音障碍的发生率有关，因为在肺部被激活的前体药物似乎在咽喉部产生较少的局部副作用。第三，ICS 抗炎效果、给药剂量及给药疗程都是影响嗓音障碍患病率的重要因素。第四，药物输送系统的类型。第五，患者的操作技术［28］。

3.4 应对措施

减少ICS 相关口咽不良事件或使用安全性更好的ICS应成为哮喘管理的主要工具，以最大限度地减少不良反应的影响，同时为患儿提供有效的哮喘治疗。减少局部不良反应的应对措施［29，30］如下：（1）降阶梯治疗，降至能够维持症状控制的最低ICS剂量，使用ICS的不良反应发生率与给药剂量和给药频率有关。Toogood等［31］发现，每天2次与每天4次的治疗方案相比，可降低嗓音障碍的风险。频闪仪上的声音和喉部表现随着氟替卡松剂量和频率的降低而改善。停用氟替卡松后，结果趋于正常。（2）长期随访指导和定期检查吸入技术是必要的。（3）使用压力定量气雾剂配合储雾罐吸入。压力定量气雾剂与大容量储雾器一起使用，可使到达肺部的药量增加约20%［32］。在一项154例患者的研究中，先通过压力定量气雾剂进行ICS治疗2年，再通过干粉吸入剂治疗2年，嘶哑的频率从21%下降到6%（62 例）。这可能与使用干粉吸入剂与压力定量气雾剂时声带位置的差异有关［33］，如果使用氟利昂推进剂的压力定量气雾剂出现发音困难，可以调整为氢氟烷推进剂或者干粉吸入剂。（4）吸药后立即用清水漱口咽部至少3次，并把漱口水吐掉。也有研究提示所有吸入的糖皮质激素都必须穿过声带才能发挥作用，所以在使用吸入器后漱口和吐出对其没有帮助，但能减少口腔念珠菌感染发生率［34］。

4 讨论

嗓音障碍是一种以改变音质、音高、音量或发声力为特征的障碍，这种障碍会损害沟通或降低与声音相关的生活质量［12］。吸入性糖皮质激素与嗓音障碍发生率增加有关。这取决于患者人群、装置、剂量、观察时长等。任何对嗓音障碍的评估都应考虑使用ICS或其他药物的不良反应，包括喉部的彻底检查，并排除声带结节、咳后创伤和胃食管反流。如果采取干预措施后仍出现嗓音障碍，应暂停使用ICS，直到症状消退。

ICS 引起嗓音障碍的机制很多，包括影响肌肉、黏膜等，主要表现为声音嘶哑，因此要尽早识别激素的不良反应，及时寻找原因，必要时进行药物治疗方案调整。临床医务人员在为患者开具吸入性糖皮质激素时，需加强患者教育，提示患者关注药物可能引起的嗓音障碍问题，尤其是对职业用声患者，如歌手、教师、演员等。医生和药师在使用ICS治疗患者时应进行跨学科沟通和协作，提高大众嗓音保健意识，有效防治嗓音障碍［35］。