特发性肺纤维化患者肿瘤标志物升高在肺癌早期筛查的临床意义

高秀峰,黄友明,程 茜,查晓娟

(1.皖南医学院第二附属医院 呼吸与危重症医学科,安徽 芜湖 241000;2.皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 健康体检中心,安徽 芜湖 241001)

近年来,肺癌的发病率在全球出现持续升高趋势,据最新统计,在所有的恶性肿瘤中,男性人群肺癌的发病率已经超过消化道恶性肿瘤,位居第一位;女性人群也仅次于乳腺癌,位于第二位[1]。引起肺癌的危险因素很多,吸烟和致癌物质暴露是主要病因,但近年来,多项研究发现肺部某些慢性炎症性疾病也会导致患者罹患肺癌的风险增加[2]。

间质性肺疾病是肺部一种慢性炎症性疾病,种类超过200种,病因已知或未知,类型多种多样,且存在不同的发病机理和预后。临床上最常见的间质性肺疾病是特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF),病因往往不明,存在多种危险因素。据研究IPF患者其肺癌发病率往往较高,有部分研究认为IPF与肺癌之间存在一定联系,其发病机理上有共同特征。本研究拟通过比较IPF患者、IPF合并肺癌患者和健康体检者部分肿瘤标志物指标的差异,探讨IPF患者罹患肺癌的发病机理。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集弋矶山医院2021年1～12月确诊IPF的体检患者28例作为IPF组;同期34例健康体检者作为对照1组;同期皖南医学院第二附属医院12例IPF合并肺癌患者作为对照2组。IPF诊断依据《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》(2020)。

1.2 方法 分析3组患者血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、细胞角蛋白19片段(cytokeratin-19-fragment,CY211)、神经源烯醇化酶(neuro genocide enolase,NSE)、鳞状细胞癌相关抗原(squamous cell curcinoma associated antigen,SCC)等肿瘤标志物水平差异。测定IPF组C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平。

2 结果

2.1 3组患者一般特征比较 3组患者在性别分布上差异无统计学意义(P>0.05);对照2组年龄大于普通体检组(P<0.05)。其他详见表1。

表1 3组患者一般特征比较

2.2 3组患者NSE、CEA、SCC、CY211比较 对照2组、IPF组、对照1组患者NSE、SCC依次升高(P<0.05);对照2组、IPF组CEA、CY211均高于对照1组(P<0.05),而对照2组、IPF组间差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 3组患者NSE、CEA、SCC、CY211比较[M(P25,P75)]

2.3 IPF组CRP变化 IPF组CRP[8.95(6.08,22.00)mg/L]高于正常值(≤6 mg/L)(Z=3.784,P<0.001)。

3 讨论

IPF是临床呼吸系统最为常见的间质性肺部疾病,其主要表现为不同程度的慢性炎症和肺间质的纤维化。肺癌是当今世界范围内发病率和病死率都较高的肿瘤,而当IPF合并肺癌时病因复杂,相比于无IPF的肺癌患者检查的并发症风险较大,目前的检查治疗手段均有一定的局限性,两者晚期预后都不佳。临床研究发现,肺间质性疾病患者合并肺癌并不罕见,相关研究评估发现,间质性肺疾病患者罹患肺癌风险较高,尤其是IPF患者,其罹患肺癌风险高出正常人群3.5～5倍[3]。现有研究认为,两者拥有共同的危险因素和相似的病理生理学转归。近年来研究发现其他间质性肺疾病如硬皮病、皮肌炎、风湿性疾病也均为肺癌高发因素[4]。

本研究发现,IPF组患者血清肿瘤标志物水平升高较为常见,其CEA、CY211、SCC、NSE水平均高于健康体检者(P<0.05);但与对照2组相比,其NSE、SCC值又相对较低(P<0.05);这一结果与目前国内外相关研究结果相符。而CEA、CY211虽与对照2组比较差异无统计学意义(P>0.05),但其均值仍相对较低,这一结果可能与对照2组样本量较小有关。本研究推测,IPF患者肿瘤标志物水平的升高往往提示早期肿瘤的发生或癌前状态,并且这些肿瘤标志物水平升高往往多见于肺鳞癌患者中。相关文献资料表明,IPF合并肺癌患者,其肺癌病理类型最多见于肺鳞癌[5]。

IPF患者易罹患鳞癌的原因尚不十分明确,有研究报道IPF患者肺内往往具有鳞状化生灶,且合并鳞癌的IPF患者较不合并鳞癌的IPF患者,其肺内鳞状化生灶更为明显[6]。鳞状细胞抗原是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂,上皮来源的不典型增生及鳞状细胞肿瘤往往过度表达,IPF可能为鳞状细胞癌的前兆。结合本研究中IPF患者体内炎症标志物(CRP)高于正常值的结果,我们推测,健康体检者与IPF患者肿瘤标志物水平之所以存在差异,可能是因为IPF患者机体长期存在慢性炎症反应导致。当肺内长期存在低水平的炎症反应时,慢性持续的炎症反应通过直接破坏、释放炎症因子、吸引炎症细胞聚集等作用,可造成肺内局部组织长期处于破坏-修复过程之中,反复的组织损伤-修复过程常常会导致不典型性增生、组织细胞鳞状化的概率增加,正常组织异变为鳞状细胞癌的概率增高。有研究表明,长期的肺部慢性炎症可以通过支气管上皮细胞DNA损伤和基因突变引起癌变,同时炎症微环境也可直接或间接促进肿瘤细胞的增殖和微血管形成,加快肿瘤的进展和转移[7]。也有研究发现肺上皮细胞反复损伤-修复可引起P53等基因突变,出现不典型增生和化生。有报道指出,IPF并发鳞状上皮化生组织中P53变异率和P53蛋白免疫组化染色阳性率为23%和54%[8];而并发不典型鳞状上皮化生者为40%和60%,接近并发鳞癌者的57%和62%。炎症因子可以通过炎症信号通路调控细胞周期分布,促进细胞分裂,抑制细胞凋亡,诱导细胞癌变[9]。上述这些研究报道均表明慢性炎症造成的肺上皮组织反复损伤-修复过程与肺癌发生发展密切相关。本研究结果显示IPF组CRP[8.95(6.08,22.00)mg/L]高于正常值(≤6 mg/L)(P<0.001),说明IPF患者体内一直存在慢性炎症反应,我们认为这种长期存在的炎症反应可能与细胞最终癌变密切相关。

目前,肺癌的病因及危险因素尚未完全清楚,由于肺部神经系统解剖的特殊性,肺癌一旦发现往往即为中晚期患者。随着肺癌发病率的升高及人们健康意识的增强,早期肺癌的检测地位越来越重要。当前,肺部慢性炎症导致肺癌的研究时有报道,正常组织的破坏和不完全修复过程、上皮细胞间质化、炎症因子的释放、炎症小体的作用等是近年来肺癌研究的又一热点。本研究认为,IPF作为典型的肺部慢性炎症疾病,其患者肺部长期处于慢性炎症过程中,肺上皮细胞的破坏-修复、DNA的损伤、基因突变、上皮细胞肌成纤维化等因素,可能最终引起了肺上皮细胞的恶变[10],在此过程的早期,患者肿瘤标志物方面往往就会出现相关的变化。这提醒我们在临床工作中,对于间质性肺疾病患者,需高度重视其疾病后期发生肺癌的可能,应早期积极监测相关肿瘤标志物,寻求尽早发现,尽早干预,改善预后。