2例乳腺癌患者化疗后发生MLL基因重排急性白血病的诊断及治疗

许国发，张琪松，谭永红，王伟，马洪波，幸娟霞，童富云，杨在亮

重庆大学附属涪陵医院肿瘤血液科，重庆 400800

急性白血病（acute leukemia，AL）是常见的造血干细胞恶性克隆性疾病。继发性白血病（secondary leukemia）是一种可辨认的急性白血病亚型，常继发于化学疗法（化疗）、放疗或特殊环境或职业接触。与原发性AL 比较，继发性白血病的预后更差。近年，实体肿瘤治疗后继发白血病的病例报道逐渐增多［1］。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，手术联合放化疗综合治疗后部分患者的生存期较长。但由于放化疗治疗容易损伤正常造血干细胞及免疫细胞，导致细胞基因重排突变，故乳腺癌化放疗相关性白血病发病率逐年升高。目前，乳腺癌治疗后继发白血病尚未引起临床医师的重视，关于乳腺癌治疗后继发MLL 基因重排的AL 相关报道较少。因此，我们回顾性分析了重庆大学附属涪陵医院近期收治的2 例乳腺癌治疗后继发MLL 重排AL 患者的临床资料，总结其临床特征及有效治疗方法，旨在提高临床医师对乳腺癌治疗后继发MLL重排AL的认识。

1 资料分析

例1，女，50 岁，2019 年11 月因右乳包块于重庆市某妇幼保健院行彩超检查结果为右乳10～11 点方向实质性占位（BIRADS-4a 类），肿块穿刺活检病理结果为浸润性癌，考虑为浸润性小叶癌。2019 年11月22日于我院乳甲外科入院，行右侧乳腺癌改良根治术，肿瘤分期为pT2N3M0Ⅲc 期；术后以“AC-＞T： 表柔吡星140 mg+环磷酰胺900 mg-＞多西他赛140 mg”方案辅助化疗8 次。于2020 年8 月11 日开始行调强放疗，计划靶体积PTV（右侧胸壁、右锁骨上下区）D95 49 Gy/25 f/5 W；PTV-L（右侧内乳）D95 50 Gy/25 f/5 W。2020 年9 月—2021 年8 月行17 次曲妥珠单抗维持治疗。后口服“来曲唑”治疗，未返院复查。2022 年2 月18 日（乳腺癌诊断后27 个月，化疗后19个月，靶向治疗后6个月）正常体检时血常规检查可见：白细胞22.9×109/L、血红蛋白 73 g/L、血小板 60×109/L，镜下检查可见原幼细胞。2022 年2月19日入住我科，进一步骨髓细胞学检查结果为：骨髓增生极度活跃，原幼单核细胞约占89.5%。根据骨髓细胞形态及化疗染色结果，考虑为急性髓系白血病AML（AML-M5）。（外送金域医学检验）骨髓细胞学检查后诊断为急性单核细胞白血病（FAB，M5b）。骨髓流式细胞学检查结果：约87.2%异常单核细胞，免疫表型为CD34-，CD117+少量，HLADR+，CD4+，CD11b+部分，CD13+少量，CD14+少量，CD15+部分，CD33+，CD36+，CD56+部分，CD64+，考虑为AML-M5b。遗传学基因突变检查结果：MLL/AF9 阳性伴FLT3-TKD p. L812V 突变（突变频率为10.6%）、KRAS p. A146T 突变（突变频率为1.7%）。染色体：48，XX，+8，+9，t（9；11）（p22；q23）。明确诊断为“急性髓系白血病M5 型，高危组”，予羟基脲降细胞、行IA 方案（伊达比星第1 天 20 mg，第2、3 天10 mg 第1～7 天每12 小时口服阿糖胞苷 100 mg），化疗第29天骨髓穿刺后骨髓细胞学检查结果：完全缓解（CR）伴微小残留病灶（Molecular Residual Disease，MRD）阴性，因经济原因患者拒绝行异基因造血干细胞移植，2022年4月3日行原方案治疗。5 月12日采用EA方案治疗：第1～5天依托泊苷 100 mg+第1、3、5天每12小时阿糖胞苷1 g。2022年6月21日采用IA方案治疗：第1～3天伊达比星 10 mg，第1、3、5天每12小时口服阿糖胞苷1 g。2022年8月6日采用EA方案治疗，复查时持续MRD阴性，化疗后白细胞低至0.02×109/L，血小板1×109/L。期间行4 次三联鞘注（地塞米松+甲氨蝶呤+阿糖胞苷）预防中枢白血病。2022年8月22日患者因感染性休克、脑出血死亡。

例2，女，48岁，2019年10月18日因“右乳包块6年”入住我院乳腺外科，彩超结果为右乳11～2 点方向团块（BIRADS-4C 类）。右乳肿物穿刺病理活检结果为浸润性导管癌。行AC-＞T 方案（表柔比星120 mg d1，环磷酰胺800 mg d1，序贯多西他赛90 mg）新辅助化疗8次。2020年4月17日行右侧乳房改良根治术，术后病理组织活检结果：（右乳）浸润性导管癌；（腋窝）淋巴结5 枚中1 枚见癌组织转移（1/5）。术后明确诊断为右乳浸润性导管癌（ypT2N1MO ⅡB 期）。术后未行辅助化放疗，口服来曲唑治疗至今。2022 年4 月21 日（乳腺癌诊断后30 个月，末次化疗后13 个月）患者因“尿路结石、感染”至我院泌尿外科查血常规提示：白细胞2.19×109/L、血小板76×109/L、血红蛋白104 g/L。2022 年5 月27 日患者因多发瘀斑就诊于我院，血常规检查结果：白细胞1.06×109/L、血小板18×109/L、血红蛋白83 g/L，（外送金域医学检验）骨髓细胞学检查后诊断为ALL-L2（原幼淋巴细胞占有核细胞（ANC）的70.5%。骨髓流式细胞学检查结果：符合B-ALL 免疫表型。原始/幼稚B 淋巴细胞占ANC 总数67.59%，表达CD19、HLA-DR、CD33 少量，CD34、cCD79a 部分，CD22、CD38、sIgM 少量，CD45Dim。遗传学基因突变检查结果：MLL/AF4 融合基因阳性。予P-CIOD 方案化疗：第1～3 天吡喃阿霉素 40 mg +第1 天环磷腺胺 1g+第1 天长春地辛 4 mg+第1～7天地塞米松20 mg+第1、14 天培门冬酶 3750 IU，化疗第27 天骨髓穿刺后骨髓细胞学检查结果：CR。拒绝造血干细胞移植，2022 年7 月8 日再次采用PCIOD 方案治疗，8月9日采用CAM 方案治疗，9月15日采用CHOP 方案治疗，10 月19 日行HD-MTX 方案治疗，期间行三联鞘注预防中枢白血病5 次。随访至2022 年11 月15 日，患者仍MRD 阴性存活，生存期6个月。

2 讨论

治疗后继发的急性白血病被称为治疗相关性急性白血病（t-AL）［2］，治疗相关性髓系恶性肿瘤（t-MN）占所有急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）的10%～20%［3］。从细胞毒性治疗到t-AML 发生的中位潜伏期为63 个月［2-3］，烷化剂或放疗后5～7 年发生t-AML，拓扑异构酶II 抑制剂导致平衡易位的白血病潜伏期为2～3 年［4］。T-AL 发生与既往使用DNA 损伤制剂［烷化剂（铂类、白消安、环磷酰胺、氯霉素、美法兰等）、拓扑异构酶抑制剂（蒽环类药物、依托泊苷等）、抗代谢药物、核苷类似物（氟达拉滨）］、其他药物［来那度胺、聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂、肽受体放射性核素疗法等］［2，5］、化疗剂量强度、放疗、年龄、共病负担等因素相关。本研究2 例治疗相关性急性白血病均使用了烷化剂（环磷酰胺）和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（蒽环类药物），且病例1曾行放射治疗，2例患者均暴露于诸多致病因素下，最终导致治疗相关性急性白血病发生。乳腺癌治疗后易继发白血病。接受化疗的乳腺癌中发生AML 的累积风险为0.2%，比普通人群增加3.5 倍［6］。本研究中先后诊治的2 例t-AL 均继发于乳腺癌，说明乳腺癌治疗后易致t-AL。

治疗相关性急性淋巴细胞白血病（t-ALL）比t-AML 少见，约为1：9 或1：4，提示正常的髓系祖细胞更容易受到化疗或放疗的诱变效应的影响。SHIVAKUMAR 等［7］的研究提示t-ALL 以B 细胞表型为主，常见的核型异常为11q23 异位（MLL 重排）、t（9；22）和复杂核型。t-ALL中具有未成熟前B细胞免疫表型的CD10 阴性白血病细胞多于原发性ALL［8］。本研究先后各发现1 例继发性AML 和ALL 可能存在时间上的巧合，与样本量较小相关。病例2 治疗相关性ALL 中免疫表型表达CD19，不表达CD10，说明在伴有MLL 重排，特别是t（4；11）易位的ALL 病例中，白血病细胞通常具有B 细胞免疫表型，CD19和CD15阳性，CD10和CD24阴性［9］。

MLL 重排占成人AML 的5%～10%和ALL 的6%［10］。除MLL-AF9 外，其他MLL（11q23）重排是公认的急性白血病不良预后因素。MLL重排t-AML在使用拓扑异构酶Ⅱ抑制剂［13］的化疗方案治疗1～3年后，且通常在女性中发生。 MENGHRAJANI 等［10］研究了63 例伴有11q23 位点易位的成年AML 患者，其中31 例既往患有恶性肿瘤，14 例患有乳腺癌， 22例接受了基于蒽环类药物的全身化疗。提示经蒽环类药物化疗后乳腺癌是发现治疗相关性MLL 重排AML 的重要原因。既往接受过细胞毒性化疗的患者的MLL 基因伴侣主要为9p22 或19p13，前者占t-AML 的11%，仅占原发AML 的1%。本研究2 例白血病患者，符合上述多数发病特点：女性，50 岁左右，治疗后2+年后发病，合并MLL 基因重排。所不同的是病例1中伴侣基因是继发性MLL重排白血病的最常见的AF9 基因，而病例2 伴侣基因为AF4，AF4 似乎不是t-ALL 的常见伴侣基因，而是原发性ALL 常见伴侣基因，尚有待于后续进一步研究。病例1 中，AF9 中风险易位伙伴的优势可能部分解释了患者首次治疗后达MRD 阴性。研究提示与血液系统疾病继发的AML（sAML）相比，在t-MN 中DNMT3A、FLT3、NPM1 和NRAS 突变的频率更高，ASXL1、BCOR、RUNX1 和SRSF2 等“次要型突变”明显更少［12］。本研究病例1 合并FLT3、KRAS 突变也应证了上述遗传学异常，遗憾的是病例2 因经济原因未行高频突变基因检测。

治疗相关性急性白血病的治疗方式仍多是参照原发性急性白血病。CPX-351被美国食品和药物管理局批准用于治疗t-AML。维奈克拉与去甲基化药物联合使用时，对包括sAML 在内的高危AML 亚组有效，但对携带FLT3， RAS和TP53突变的患者预后较差。广东省妇幼保健院用抗-CLL1 的嵌合抗原T细胞成功治疗了一位继发于B-ALL 后的伴有MLL重排、RUNX1 R204P 和WT1 s381fs 的AML 患者，并实现了形态学、免疫表型和分子方面的完全缓解10月余［11］。美国DONEY 等［12］对比乳腺癌治疗相关的恶性血液肿瘤（包括AML 和ALL）与同期行异基因造血干细胞移植无乳腺癌病史的患者，提示所有移植结果相似；多数学者推荐t-AML/ALL 获得完全缓解后，行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。本研究2 例患者在首次常规方案化疗后均达到MRD 阴性，但因经济原因均放弃行allo-HSCT。继发性AL在标准诱导化疗时，始终与较差的预后相关［13］。因此，许多学者认为，根据诊断时遗传异常模式对t-AL进行治疗将比临床常规治疗更有意义。

综上所述，中年发病的女性浸润性乳腺癌患者，采用表柔比星、环磷酰胺及多西他赛等药物进行化疗后，易发生继发MLL重排AL。常规方案治疗乳腺癌继发MLL 重排AL 的效果较好，患者均可维持MRD阴性。