1例儿童耐多药结核病的治疗

东丽丽，董汉权，郭伟，蔡春泉，方玉莲，董春娟，徐勇胜

天津市儿童医院呼吸科，天津 300134

近年来，耐药性结核病尤其是耐多药结核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）的发病率逐年上升。耐多药结核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）是指患者感染的结核分支杆菌对一线抗结核药物R、H 同时耐药的结核病，具有治疗费用高、治愈率低、病死率高等特点［1］。准泛耐药结核病［2］（Pre-extensive drug-resistant tuberculosis，Pre-XDR-TB），是符合耐多药结核病定义，对任何氟喹诺酮类药物耐药的结核分枝杆菌菌株引起的结核病。目前，耐药结核病主要采用化学药物治疗，治疗方案包括包括标准化方案（含长程治疗和短程治疗）以及个体化治疗方案。WHO 推荐的儿童一线抗结核药物主要有异烟肼（Isoniazid，H）、利福平（Rifampicin，R）、吡嗪酰胺（Pyrazinamide，Z）和乙胺丁醇（Ethambutol，E）等。WHO 尚未公布儿童MDR-TB 的治疗方案［1］。国内外关于儿童MDR-TB治疗方案的相关研究也较为少见。我们收治了1例耐多药结核病患儿，现对其治疗过程作回顾性分析，探讨儿童耐多药结核病的有效治疗方法，现报告如下。

1 资料分析

患儿，女，13 岁，体质量35.4 kg，因“咳嗽1 月余，发热4天”于2021年6月3日入院，根据临床症状初步诊断为社区获得性肺炎，考虑阳性球菌感染，予Lzd 30 mg/kg·d 静脉点滴（8 小时1 次），患者仍反复高热。患儿父亲在患儿发病前明确诊断为耐多药肺结核，且与患儿长期密切接触。患儿胸CT检查提示患儿肺部存在高密度结节，右肺下叶厚壁空洞。入院第3天时患儿72 h结核菌纯蛋白衍生物皮内注射（PPD）试验强阳性（硬结直径21 mm×18 mm），血γ 干扰素释放试验阳性，痰Xpert 检测阳性，3 次痰涂片抗酸染色阴性。明确诊断为肺结核（利福平耐药、初治），调整治疗方案为口服一线抗结核药物异烟肼（H）300 mg、吡嗪酰胺（Z）750 mg、乙胺丁醇（E）750 mg、利奈唑胺300 mg（8 小时1 次）治疗。抗结核治疗14 天时患儿痰结核菌耐药基因提示结核分枝杆菌利福平、异烟肼耐药，考虑MDR-TB，调整治疗方案为口服异烟肼（H）600 mg、Lzd 300 mg（Q8H）、环丝氨酸（Cs）500 mg、左氧氟沙星（Lfx）600 mg、乙胺丁醇（B）750 mg，治疗第5 天时患儿体温恢复正常，咳嗽逐渐缓解，病情平稳，治疗计划确定后出院继续原治疗方案，但门诊未规律随访。

治疗第51 天（2021 年7 月27 日）时患儿因“发热1 d、重度贫血（Hb 59 g/L）”就诊于我院，询问病史无消化道、呼吸道及泌尿系等系统失血表现，辅助检查（骨髓穿刺检查未见明显异常，溶血象正常），除外急性溶血、失血以及血液系统恶性病所致贫血，考虑重度贫血为Lzd 不良反应导致，停用Lzd，予口服Cs 500 mg、Lfx 500 mg、Cfz 500 mg、Pto 500 mg口服。住院后患儿输注悬浮红细胞2 U，血红蛋白升至79 g/L，住院5天，病情平稳出院，之后监测血红蛋白逐渐上升，3周后患儿血红蛋白恢复正常（Hb 111 g/L）。

治疗第3个月时（2021年9月10日）患儿痰标本结核分枝杆菌培养结果显示R、H、Lfx、Mfx 及Ofx 均耐药，明确诊断为准泛耐药结核病，再次调整治疗方案为口服Lzd 300 mg/d（12 小时1 次）、Cs 500 mg、Cfz 100 mg、Pto 500 mg、Z 750 mg、E 750 mg。门诊日常监测患儿血常规、肝功能、心电图及神经症状评分均正常。治疗第4 月时复查痰标本结核分支杆菌培养结果阴性，间隔1 月以上痰标本结核分枝杆菌培养3 次结果均阴性。患儿临床症状及胸CT检查高密度结节情况明显好转。因Cfz 所致患儿皮肤着色明显，维持期抗结核治疗方案停用Cfz，于2022 年4 月1 日停用Cfz，拟予总治疗周期为24个月。

2 讨论

2020 年世界卫生组织（世卫组织）报告称，全球约有50 万人患有耐利福平结核病（RR-TB），其中78%为MDR-TB［1］。在中国儿童MDR-TB 占所有MDR-TB 的9.8%［3］。国内外儿童耐多药结核病的治疗的研究较少，目前WHO 未提供儿童耐多药结核确切发病率确切数据及治疗方案［1］。目前国内尚无统一的儿童MDR-TB 的治疗方案，治疗方案多参照/借鉴成人MDR-TB 的治疗。化学治疗是MDR-TB 治疗的一个重要手段。包括标准化方案及个体化方案。标准化方案包括长程治疗及短程治疗。

长程MDR-TB 治疗方案是指至少含4 种有效抗结核药物组成的18～20 个月的治疗方案［1］，可为标准方案或个体化方案。长程化疗药物分3组［1］，A 组药物：左氧氟沙星（levofloxacin，Lfx）或莫西沙星（moxifloxacin，Mfx））、贝达喹啉（bedaquilin，Bdq）和Lzd。B 组药物：氯法齐明（clofazinmine，Cfz）、环丝氨酸（cycloserine，Cs），C 组药物：吡嗪酰胺（pyrazinamide，Z）、乙胺丁醇（ethambutol，E）、德拉马尼（delamanid，Dlm）、丙硫异烟胺（protionamid，Pto）、阿米卡星（amikacin，Am）或卷曲霉素（capreomycin，Cm）、对氨基水杨酸（P-aminosalicylic acid，PAS）、亚胺培南/西司他丁（imipenem/cilastatin，Ipm-Cln）或美罗培南（meropenem，Mpm）。选药顺序首先选用所有的A 组3 种药物。接着选择B 组2 种药物，若A和B 组中的药物不能使用时，可以选择C 组药物。美国胸科学会、疾病控制和预防中心、欧洲呼吸学会和美国传染病学会于2019 年11 月联合发布了耐药结核病的治疗指南，优先使用全口服方案［4］。

我国指南［5］推荐2 种长程治疗方案：推荐方案一：（全口服方案）6Lfx（Mfx）BdqLzdCfzCs/12Lfx（Mfx）LzdCfzCs。推荐方案二：（含注射剂方案）6Lfx（Mfx）Bdq（Lzd）Cfz（Cs）Am（Cm）/12Lfx（Mfx）Cfz（Cs）PtoZ（E）（数字代表时间：月）短程MDR-TB 治疗方案是指疗程9～12 月的治疗方案。推荐2 种短程方案：推荐方案一：4～6 Am（Cm）Mfx（Lfx）PtoCfzZHhighdoseE/5Mfx（Lfx）CfzZE。推荐方案二（基于Z敏感的方案）：6Am（Cm）Lfx（Mfx）PtoZLzd（Cfz/Cs）/6Lfx（Mfx）PtoZLzd（Cfz/Cs）［5］。

2022 年报道的BPaL 方案（Bdq，Pretomanid，Lzd）对高耐药结核病（XDR-TB/MDR-TB）治疗6月，可达到90%良好结局［6］。为短程治疗方案提供了新的治疗思路。

MDR-TB 治疗方案主要由二线药物组成，治疗周期长，治疗费用远远高于治疗药物敏感结核病的费用，且药物不良反应大，治疗过程尤其需要监测药物不良反应。最常见的为Lzd 所引起的血液学毒性以及神经毒性所致治疗终止。

血液学毒性中贫血是最普遍的不良反应，贫血为Lzd 诱发MDR-TB 患者中最普遍的独立危险因素［7］。作用机制为人类线粒体核糖体RNA 与细菌核糖体靶点具有同源结构，Lzd 可阻断线粒体蛋白的生物合成，减少骨髓前体细胞中ATP 的产生，并导致骨髓抑制［8］。一项META 分析统计Lzd 治疗耐多药结核病致贫血率为25%［9］， 发生率与药物剂量相关，有研究发现初始剂量＞600 mg/d 组较初始剂量≤600 mg/d 组骨髓抑制患病率高［10］，多个文献发现贫血容易发生在初始治疗2周至2月［7，11-12］。

目前Lzd 最佳剂量和持续时间仍不确定。有研究提示Lzd 剂量超过11 mg/（kg·d）为发生贫血的一个独立危险因素［7］，也有研究推荐儿童剂量为15 mg/（kg·d）［13］。此外有文献［14］报道治疗4周后血红蛋白水平下降＞10%，对预测严重贫血具有最大的敏感度（82%）和特异度（84%），并可能预防60%的严重贫血的发生。也有研究［15］发现一旦血红蛋白值开始下降，它们往往会迅速下降，早期尤其需要重视血常规监测。

儿童MDR-TB发病率低，且多为临床诊断病例，本患儿为细菌学确诊病例，目前儿童治疗经验少。治疗方案中唯一有效的1 种A 组药物Lzd 出现了严重不良反应，通过调整剂量，再次长期应用未出现不良反应，采用全口服治疗方案，同时也达到良好治疗效果，达到了痰培养4 月转阴，影像学恢复理想，治疗效果显著，与文献报道儿童耐多药结核病预后良好一致［11，16］。为儿童MDR-TB 治疗中Lzd 剂量选择提供了参考。

本患儿痰Xpert 提示利福平耐药，结核菌耐药基因检出异烟肼inhA 突变，未检出katG 突变，研究表明大剂量INH 对inhA 突变有效，对katG 突变无抑制作用［17］，初始治疗方案为大剂量异烟肼（600 mg，QD，合15～20 mg/kg），患儿因家庭贫困，不能选择Bdq，A 组药物选择了Lfx（500 mg，QD）、Lzd（300 mg，Q8H）以及B 组的Cs（500 mg，QD）。初始治疗方案为：HhighdoseLfxLzdCs。患儿住院第5 天体温正常，咳嗽明显缓解，复查胸片显示好转，临床治疗有效。

患儿Lzd治疗第51天出现重度贫血（Hb 59 g/L）不良反应，严重程度为Grade 4 （life-threatening）［18］，立即停止Lzd，并输血。予输血治疗后血红蛋白升至79 g/L，停用Lzd 3周后患者复查血红蛋白恢复正常（Hb 111 g/L），提示Lzd所致贫血停药后可逆的，与文献［19］报道一致。本患儿Lzd 治疗2 周后血红蛋白由113 g/L 降至105 g/L，出现血红蛋白下降趋势，与文献报道［14］血红蛋白下降可作为预测严重贫血的一个监测指标一致。早期应重视血常规监测。

停用Lzd 后A 组仅保留Lfx，有研究报道仅服用一种A 组药物的患者，2及6个月痰培养转化率以及获得良好结果的概率较服用2 种A 组药物的患者低［20］，为防止药效差或者诱发新的耐药，结合国内二线药敏的数据［21］，加用了1 个B 组药物Cfz（100 mg，QD）以及C组Pto（500 mg，QD）。

治疗3月痰结核培养结果提示对R、H及氟喹诺酮类耐药（FQs），考虑患儿为Pre-XDR-TB。停用Lfx后治疗方案不含A 组药物，多项研究发现减少Lzd剂量后可避免血液学毒性，也可达到治疗疗效，调整Lzd 剂量为10 mg/（kg·d），结合研究发现成人300 mg 每12 小时1 次可保留疗效，且不良反应较低［22］，本患儿Lzd 为10 mg/（kg·d），每12 小时1 次，后监测血常规未再发生贫血。与文献［10］报道减少剂量后不良反应发生率明显下降一致。

药敏提示Z、E 敏感。研究［20］表明Z 可以增加痰培养转化率，缩短痰培养转化时间，是MDR-TB治疗方案的有效补充。也有研究［23］表明E可用于防止获得额外耐药性的伴侣药物。最终选择强化期治疗方案（不含肌注药物）：Lzd/Cs/Cfz/Pto/Z/E。

患儿治疗4月复查痰结核培养转阴，之后3次间隔1 月痰培养均阴性，痰抗酸染色阴性。目前已治疗 18月余，定期门诊规律随访，未见明显异常，复查胸部CT明显好转。本研究中监测药物不良反应，患儿出现了皮肤染色明显，与Cfz 常见不良反应报道一致。强化期治疗持续6 月余，停用Cfz，维持期治疗方案为Lzd/Cs/Pto/Z/E，患儿存在FQs耐药，治疗周期拟延长至24个月。

本研究尚存在以下不足：①治疗经验不足，未进行治疗性药物监测，早期未规律监测血常规，导致发现贫血较滞后且严重。②未监测Lzd 的血药浓度及PK/PD 指标，应加强Led 的血药浓度监测。③未进行全基因测序，不能明确耐药突变位点。

综上所述，儿童耐多药肺结核病采用二线抗结核药物Lzd、Cs、Cfz 等治疗效果较好，其中10 mg/（kg·d）的Lzd 每12 小时1 次口服的患儿不良反应轻。虽然儿童MDR-TB 治疗方案无统一的共识，但通过合理的调整用药、监测不良反应并积极应对不良反应，采用全口服治疗方案，可达到良好治疗效果。