阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯合成工艺研究

＊张艳秋 杨梓桐 刘波* 苏禄晖

（1.上海市医药学校 上海 200135 2.上海应用技术大学生态技术与工程学院 上海 201418）

1.引言

阿加曲班（图1），化学名（(2R,4R)-4-甲基-1-[N-[（3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉基）磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸），系日本三菱制药株式会社研制生产的一种新型凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合，可用于缺血性脑梗死急性期病人的抗凝治疗[1-7]。

图1 阿加曲班化学结构式Fig.1 The structure of Agatroban

(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯（6）是阿加曲班的重要中间体（图2），用于构建哌啶片段，传统工艺方法制备(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯价格昂贵，生产成本高[8-10]。本文对该产品路线进行了修饰：以2-氰基-4-甲基哌啶为原料，在酸性下水解得4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐；后经SOCl2/EtOH酯化得4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯（3），经对甲苯磺酸拆分游离抽得化合物6（图3），该工艺操作安全，工艺简单，原料价格低廉。

图2 5的化学结构式Fig.2 The structure of compound 5

图3 6的合成路线Fig.3 Synthetic route of 6

研究综合参考相关文献[10-13]确定(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯（6）合成路线，并对关键工艺路线进行改进和优化。

2.实验部分

(1)仪器与试剂

600MHz型核磁共振波谱仪（瑞士Bruker公司），6410液相色谱-质谱联用仪（美国Agilent），TE6101-L电子天平（德国赛多利斯公司），RE-520旋转蒸发仪（上海远怀实业有限公司），WZZ-2S数字式自动旋光仪（上海精若科学仪器有限公司），LT-45°C/-30°C低温制冷循环器（无锡晟泽理化器械有限公司），对甲苯磺酸（济南济滨化工有限公司），浓盐酸（江苏旭宏环保科技有限公司），氯化亚砜、二氯甲烷均购自南通永杰化工产品有限公司，丙酮、甲醇及乙醇均购自南通耀鑫化工有限公司。

(2)4甲基2哌啶甲酸盐酸盐(2)的制备

操作：在反应釜中，加入400g质量分数为18%的浓盐酸，控制温度在10～15℃下，滴加4-甲基-2-氰基哌啶（124.19g，1mol），滴加1h，滴毕后室温下搅拌30min，升温至回流（95～100℃），搅拌反应6h。后体系减压浓缩至200mL，再降温至25℃，滴加600mL丙酮，搅拌1h，降温至0～5℃，搅拌析晶2h，过滤，干燥，得到4甲基2哌啶甲酸盐酸盐（2），1HNMR:(600MHz,DMSO-d6)δppm12.39(s,1H),7.79(dd,J=7.7,1.9Hz,2H),3.61(m,1H),2.79(dd,J=1.2Hz,2H),1.79(m,1H),1.54-1.60(m,3H),1.31(m,1H)0.86(d,3H);17 5g,收率97.4%（图4）。

图4 4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐（2）的制备Fig.4 Preparation of 4-methyl-2-piperinate hydrochloride (2)

(3)4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(3)的制备

操作：将无水乙醇300mL加入反应釜中，搅拌后加入4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐（175g），降温至0～10℃，并控制在该温度范围内滴加氯化亚砜（132.4g）。滴毕，搅拌30min，后升温至回流，反应2h结束。后常压浓缩掉乙醇至粘稠，加入400mL二氯甲烷，搅拌下，控温10～15℃并在该温度范围内滴加质量浓度为13%的碳酸钠水溶液（150mL），搅拌30min，静置分层。水层以二氯甲烷（400mL）萃取两次，合并有机层，常压蒸馏出二氯甲烷，得到无色至浅棕色4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯（3）163.2g，1HNMR:4.11(m,2H),1.9Hz,2H),3.61(m,1H),2.79(dd,J=1.2Hz,2H),1.79(m,1H),1.54-1.60(m,3H),1.31(m,1H)1.21(t,3H)0.86(d,3H)，收率97.83%（图5）。

图5 4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯（3）的制备Fig.5 Preparation of 4-methyl-2 piperidinecarboxylate (3)

(4)4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐(4)的制备

操作：将800mL丙酮、50mL水加入反应釜中，加入4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯（163.2g）、对甲苯磺酸（167.4g），升温至45±5℃，在此温度下搅拌30min。将反应溶液缓慢降温至0～5℃，待有大量固体析出，保温搅拌1h，过滤，干燥，得到4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐（4）302g，1HNMR：7.75(d,2H),7.47(d,2H),4.11(m,2H),1.9Hz,2H),3.61(m,1H),2.79(dd,J=1.2Hz,2H),2.47(s,3H),1.79(m,1H),1.54-1.60(m,3H),1.31(m,1H)1.21(t,3H)0.86(d,3H)，收率92.27%（图6）。

图6 4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐（4）的制备Fig.6 Preparation of 4-methyl-2-piperidine ethyl formate p-toluenesulfonate (4)

(5)(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐(5)的制备

操作：将甲醇500g、水60g加入反应釜中，加入4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐（302g），配置成4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐的甲醇溶液；升温至50～55℃，全溶，缓慢降温至10℃，以15～20r/min进行搅拌，加入10g(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐（为釜中4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐重量的3%），维持在该温度下搅拌30min，缓慢降温至0～5℃，搅拌1h，迅速过滤，得到(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐（5）80.2g（质谱确认：M+H=172），收率26.6%，过滤后母液待用（图7）。

图7 (2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐（5）的制备Fig7.Preparation of ethyl (2R,4R)-4-methyl-2-piperidinecarboxylate P-toluenesulfonate (5)

(6)(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(6)的制备

操作：将二氯甲烷300mL、水300mL加入反应釜中，加入(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯对甲苯磺酸盐（80.2g），控温10～15℃下滴加质量分数为13%的碳酸钠水溶液，直至pH至7～8，搅拌30min，分层。水层用150mL二氯甲烷萃取两次，合并有机层，浓缩有机层至无馏分，得到(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯（6）38.2g（质谱确认：M+H=172），HPLC纯度99.8%，收率95.5%，HPLC手性纯度99.9%（图8）。

图8 (2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯（6）的制备Fig.8 Preparation of ethyl (2R,4R)-4-methylpiperidine-2-carboxylate (6)

3.结果与讨论

本研究对阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的合成工艺进行了优化和改进：

（1）4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐在低温水解条件10～15℃下，反应条件温和，易于操作；

（2）4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯可使用成本低廉的氯化亚砜及乙醇低温0～5℃反应制得，成本低廉；

（3）拆分工艺使用对甲苯磺酸代替L-酒石酸，减少重结晶次数，反应温度50～55℃，条件温和容易实现，最终产品纯度非常高，且工艺操作安全，工艺简单，原料价格低廉。

综上所述，本工艺优点在于在拆分合成（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯时，选用对甲苯磺酸代替L-酒石酸等昂贵的手性拆分试剂，并且对拆分得到的其他构型的4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯进行消旋回收利用。对于该工艺条件，通过对4-甲基2-哌啶甲酸乙酯的对甲苯磺酸盐在溶剂中析晶条件的控制，通过大量晶种的诱导，可以达到手性拆分试剂的效果，同时对拆分剩余构型进行消旋处理，提高了产品的整体收率，生产成本大大降低，最终的产品纯度非常高。同时对水解、酯化反应条件进行优化，反应条件温和，采用这种优化后的合成路线，具有产率高，成本低，节省能源等诸多优点，符合绿色现代化工生产要求，为工业化生产提供实验依据。