单硝酸异山梨酯缓释片的工艺研究

2023-08-10王海民李芬王刚民

山东化工 2023年12期

王海民,李芬,2,王刚民

(1.山东方明药业集团股份有限公司,山东菏泽 274500;2.泰山医学院,山东泰安 271000)

有机硝酸酯类药物,临床上主要用于预防和治疗由冠心病引起的心绞痛,单硝酸异山梨酯(5-ISMN)是硝酸异山梨酯(ISDN)经肝脏代谢生成的活性产物[1],由于该药无首过效应,在胃肠道中能够被完全吸收,作用持续时间长,故在临床上被广泛使用[2]。单硝酸异山梨酯缓释片生物半衰期为4～5 h,较普通的片剂药效更持久。另外,单硝酸异山梨酯缓释片还可避免硝酸酯类药物所产生的耐药性,消费者更乐于接受和服用。单硝酸异山梨酯缓释片是一种蜡质骨架缓释片,将药品与不溶于水但可溶蚀的惰性蜡质骨架材料制备成片剂后,通过相关孔道扩散与溶解来控制药物释放,起到治疗作用时间长的目的。

1 试验仪器与材料

1.1 仪器

CCT2型热风循环烘箱(栖霞制药设备有限公司);GZP-40全自动高速压片机(北京国药龙立制药设备有限公司);CQQBZ10型超声波清洗机(湖南楚天设备有限公司);MZZ-8007恒温真空干燥箱(山东菏泽市仪器设备有限公司);UDT-812A-12万用溶出仪(LOGAN仪器有限公司);高效液相色谱仪LC-20AT(日本岛津分析仪器有限公司);电子分析天平AB265-S(梅特勒-托利多仪器有限公司);N13123卤素水分测定仪(奥豪斯仪器有限公司)药用筛(100目(孔径0.15 mm),24目(孔径0.77 mm),60目(孔径0.25 mm));高效包衣锅(浙江小轮制药设备有限公司);DPB-250FS平板式自动泡罩包装机(浙江华联设备有限公司)。

1.2 材料试剂

单硝酸异山梨酯(山东方明药业集团股份有限公司);微晶纤维素(安徽山河药用辅料股份有限公司);微粉硅胶(安徽山河药用辅料股份有限公司);羟丙基甲基纤维素(Molkerei MEGGLE Wasserburg GmbH &C0.KG);硬脂酸镁(安徽山河药用辅料股份有限公司);乙基纤维素(泰安瑞泰纤维素有限公司);95%乙醇(安徽安特食品股份有限公司);玉米淀粉(曲阜市天利药用辅料有限公司);胃溶型薄膜包衣预混剂(上海卡乐康包装技术有限公司)。

2-单硝酸异山梨酯对照品(中国药生物制品检定所);硝酸异山梨酯对照品(中国药品生物制品检定所);浓硫酸(鲁西化工集团有限公司);其它化学试剂均为分析纯。

2 试验方法和结果

2.1 制粒工艺过程

依次称量乳糖90 kg、过60目(孔径0.25 mm)的单硝酸异山梨酯12 kg、微晶纤维素25 kg、羟丙甲纤维素10.5 kg、硬脂酸6 kg加入湿法混合制粒机中,干混18 min,15%的玉米淀粉粘合剂22 kg湿混6 min后,过26目筛(孔径0.74 mm)制粒。将制得的湿颗粒用不锈钢取料器倒入料盘内摊开,厚度约为1.5 cm,料车推入烘箱中,控温55±5 ℃烘3 h,至取样检测颗粒水分小于2.0%时停止干燥。将烘干后的颗粒过24目筛网(孔径0.77 mm)进行二次整粒。加入二氧化硅,微粉硅胶和硬脂酸镁混合10 min。混合结束后物料转移至药用聚乙烯袋内取样检测中间产品。3批样品的颗粒性状、水分和标示含量检查结果如下(表1),均符合规定。

表1 不同批次颗粒的检验结果

2.2 压片工艺过程

中间产品检测合格后开始压片,将压片机压力设定为9.0～12.5 kN,加料转速30 r/min,使素片硬度达到5～7 kg/cm2,片重的调整操作方法:按“点动”键点动压片,检查片重,根据片重情况按触摸屏上的“增料”或“减料”调整使药片的片重达到要求;压力调整操作方法:根据试压片的硬度,适当增加或减少压力,并调整预压力,至使素片的硬度为5～7 kg/cm2。压片过程中要对单硝酸异山梨酯药片的外观、硬度、平均片重、重量差异进行检查,均应符合要求。平均片重和重量差异的检查方法如下:生产过程中随机取20片,分别称重为W1、W2、W3······W20,计算其平均值β,则重量差异最大正差异为dmax=(Wmax-β)/β×100%,最大负差异为dmin=(Wmin-β)/β×100%。3批样品的压片工序检查结果如下(表2),均符合规定。

表2 不同批次压片的检查结果

2.3 压片压力对药物释放度的影响

用上述三批样品颗粒各8 kg,在不同的压力下压制成不同硬度的片剂。测定不同硬度下单硝酸异山梨酯药片在2,4,6,8,12 h的累积释放度数值,并生成释放度曲线。经测试,本产品在硬度为5,6,7 kg/cm2下,在12 h内释放度基本无差异,可见,压片压力对单硝酸异山梨酯药片的释放度基本无影响。采用上述试验方法生成的释放度曲线如下(见图1)。

图1 不同硬度下单硝酸异山梨酯缓释片释放度曲线

2.4 包衣工艺过程

加入由95%乙醇46 kg、乙基纤维素0.52 kg、胃溶型薄膜包衣预混剂3.1 kg、纯化水4.3 kg制备的包衣液喷薄膜衣。待包衣锅内单硝酸异山梨酯片的预热温度达到45～50 ℃时开始包衣,包衣工艺参数设置为:设定进风参数1 200～1 300 r/min,排风参数2 200～2 800 r/min,负压-0.1～-0.2 MPa,雾化压力0.3～0.5 MPa,设定进气温度80～90 ℃,包衣机转速2～4 r/min,蠕动泵转速60～80 r/min。包衣过程中每隔约30 min随机取50片称重计算平均片重,检查包衣片增重情况,当包衣增重为6.5%～8.5%时,停止包衣,开始干燥、降温出锅。采用上述相同的方法制备3批样品(表3)。

表3 不同批次包衣片检查结果

2.5 铝塑包装

按照片剂车间铝塑包装岗位规程,将成型模、裁刀等包装模具安装完成后,点开平板式自动泡罩包装机电源、打开压缩空气和冷凝水,开启“加热”按钮,把上、下加热的温控设定为110±5 ℃,将热封温度设定为180±5 ℃,压缩空气调至(0.6±0.2)MPa,,运行速度设置30裁/min;在升温过程中点击“点动”按钮,使成型模闭合,然后装上加热板,然后将固定丝拧紧。准备完成后,点“自动”按钮,开动机器,开始试生产,查看批号是否清晰,板面是否偏斜,热封是否完好。经试验生产,三批样品P2202A、P2202B、P2202C的内包装铝箔与聚氯乙烯固体药用硬片的粘合完好,无褶皱,无压泡,无缺粒,无多粒现象。

2.6 有关物质

照含量测定项下的色谱条件进行检测,试验溶液的配制及系统适用性均应符合要求。测定时记录色谱图并计算结果。经检测,供试品溶液色谱图中有硝酸异山梨酯和2-单硝酸异山梨酯的杂质峰,但杂质峰面积远小于主峰面积(<1%),符合规定(见表4)。

表4 不同批次间样品有关物质的试验结果

2.7 释放度

取本品,照释放度测定法《中国药典》2020年版附录,以500 mL水为溶剂,转速为50 r/min转,依法操作,经1,4,8 h分别取溶液5 mL.滤过,并及时在操作容器中补充水5 mL.照含量测定项下的色谱条件,分别取续滤液20 μL注入液相色谱仪,记录色谱图。另精密称取经减压干燥至恒重的单硝酸异山梨酯对照品适量,加水溶解并定量稀释制成约60 μg/mL的溶液作为对照品溶液,同法测定,按外标法以峰面积计算出每片在不同时间点的释放量。本品1,4,8 h的释放量应分别为标示量的15%～40%,40%～75%与75%以上,实验检测时共取6个样品。经测定,3批样品的释放度均符合规定(见表5)。

表5 不同批次单硝酸异山梨酯缓释片累积释放度检测结果单位:%

2.8 稳定性考察

按照《中国药典》2020年版二部,对优化后处方进行加速稳定性考察:将自制单硝酸异山梨酯缓释片置40±2 ℃/75%±5%的条件下放置,分别在0,1,2,3,6个月时间点取样,考察片剂的性状、含量、有关物质及累积释放度(见表6)。

表6 加速稳定性考察考察结果

上述6个月的加速稳定性检测结果表明:自制单硝酸异山梨酯缓释片的有关物质、含量及累积释放度等指标与0 d的样品相比较,未发生明显变化,质量稳定。证实了本品采用12片/板的铝塑热封包装是可行的,未对产品质量带来明显影响。

3 结论

3.1 工艺处方的研究

本次工艺研究,证实了试验的单硝酸异山梨酯缓释片的制备工艺是可行的:以羟丙甲纤维素为骨架材料[3],硬脂酸为阻滞剂,乳糖为稀释剂,采用湿法制粒工艺。同时,对制粒、压片、包衣关键工序的工艺参数进一步优化和研究,最终研制出了单硝酸异山梨酯缓释片的生产制备处方,确保了生产工艺的稳定。

3.2 安全性的考虑

由于主药单硝酸异山梨酯为针状结晶[4],对温度敏感,具有受热或受到撞击易发生爆炸的特性,我们在制粒前,对单硝酸异山梨酯过了60目(孔径0.25 mm)筛网。生产时,采用了最为安全的湿法制粒,并且对乳糖和主药单硝酸异山梨酯进行了干混。为确保制粒的颗粒大小更加均匀,我们采用了24目(孔径0.77 mm)尼龙筛网进行了整粒。