防治心力衰竭新药临床应用及研究进展

唐尚仪 张晓静 郭宝剑 胡靖渝 王书林

心力衰竭(HF)是由心室充盈和射血与其结构和功能不匹配导致伴随系列症状与体征的临床综合征[1]。HF的治疗药物有利尿剂、肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂、β受体拮抗剂和盐皮质激素受体拮抗剂(mineralcorticoid receptor antagonists, MRA)等。这些药物虽临床应用广泛,但各种不良反应时有发生,同时药物种类过少限制了HF治疗药物的选择。随着国内外新药研发进展,新的HF治疗药物相继出现,包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, ARNI),钠-葡萄糖共转运体2抑制剂(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors, SGLT2is)、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂[soluable guanylate cyclase (sGC) stimulator]、选择性心肌肌球蛋白激动剂(omecamtiv mecarbil)等。本文就近5年防治HF新药临床应用及其取得的进展进行综述。

1 心力衰竭现状概述

HF是全球的公共卫生问题。统计数据显示,全球约6 000多万人受HF影响;且由于人口老龄化,在全球范围内HF发病率将进一步增加[2]。2022年急性HF中国急诊管理指南指出我国>35岁人群HF患病率为1.3%,现有HF患者约890万[3]。左心室射血分数(LVEF)是HF重要分类指标,且大多数临床试验都基于此指标选择研究对象。

LVEF≤40%者为射血分数降低性心力衰竭(HF with reduced EF,HFrEF)。2022年一篇荟萃分析显示,ARNI、 BB、 MRA和SGLT2i,血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,ARNI)、β受体拮抗剂(beta-receptor blockers,BB)、盐皮质激素受体拮抗剂(mineralcorticoid receptor antagonists,MRA)和钠-葡萄糖共转运体2抑制剂(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors,SGLT2i)联合使用对HFrEF患者获益最大[4]。2022年美国心脏病学会科学年会(AHA/ACC/HFSA)颁布的最新管理指南中将HFrEF进行了再分类,定义了射血分数改善的心力衰竭(heart failure with improved ejection fraction,HFimpEF)。该类患者经治疗LVEF值改善至>40%,甚至>50%,但其仍只是HFrEF的一种亚型[5];这也就意味着HF患者即使LVEF改善,也不代表整个心肌或左心室功能完全恢复,大多数患者心脏结构异常仍存在,应继续接受HFrEF治疗。

LVEF≥50%者为射血分数保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF),BB类药物可有效降低其全因和心血管疾病死亡率,但血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers,ARB)或MRA并未使这类HF患者显著获益[6];且应避免常规使用硝酸盐或磷酸二酯酶5抑制剂(推荐等级3:无获益)。

LVEF在41%～49%者为中间范围射血分数心力衰竭(HF with mid-range EF,HFmrEF),于2016年在欧洲心脏病学会指南中被正式提出。截止目前,大多数证据显示BB类药物对HFmrEF可能存在短期或长期的获益,ACEI、ARB及MRA类对HFmrEF是有效且安全的;但需警惕MRA带来的高钾血症及男性乳房发育等不良反应,而ARNI代表药沙库巴曲-缬沙坦(sacubitril-valsartan)对HFmrEF疗效仍未明确[7];故上述药物在指南中均仅为2 b类推荐。

2 HF药物研发新进展

随着全球心血管病发病人数的逐年增加,其中慢性HF患者5年死亡率与恶性肿瘤相似。新的治疗药物相继出现。包括AARNI类、SGLT2i类、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂、[soluable guanylate cyclase (sGC)stimulator]选择性心肌肌球蛋白激动剂,以及被AHA/ACC/HFSA写入2022版心力衰竭管理指南的辅助性药物如ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3 polyunsatured fatty acid,PUFA)和钾粘合剂(potassium binders)等。

2.1 ARNI 代表药为沙库巴曲缬沙坦,两种成分以1∶1摩尔比结合形成,2017年获中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准上市。沙库巴曲在体内的代谢产物可作用于脑啡肽酶(neprilysin,NEP),抑制其对脑钠尿肽(brain natriuretic peptide,BNP)的降解;缬沙坦为ARB降压药,二者联合产生促进水钠排泄、降压和改善心脏重构的功能,最终改善HF患者的预后。

沙库巴曲缬沙坦对于各类HF均有积极临床意义[8,9],成为HF“新四联”疗法的重要组成部分,在改善慢性HFrEF患者和远期预后方面具有重要地位,是2022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南极力推荐的药物。对于NYHA Ⅱ～Ⅳ级的HFrEF并伴有高血压的患者,沙库巴曲缬沙坦能通过保护心肌细胞来延缓HFrEF患者心室重构的进程[10]。PARADIGM-HF结果显示,无论HFrEF患者是否合并慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD),沙库巴曲缬沙坦的获益都超过了依那普利(HR不合并COPD=0.78;0.71～0.85,HR合并COPD=0.92;0.74～1.15)[11]。值得关注的是,个别沙库巴曲缬沙坦针对HFrEF的Ⅲ期临床试验表明,沙库巴曲缬沙坦对HFrEF的疗效并不显著。日本一项PARALLEL-HF研究显示,治疗组与对照组间的心血管疾病死亡风险(P=0.6493)和HF首次住院率(P=0.7851)并没有明显差异[12]。亦有研究表明,6 min步行试验结果也无明显差异(P=0.0503)[13]。造成以上结果可能与研究选取样本量较少和选取范围较局限有关,同时提示了在实际临床诊疗中,需关注HFrEF患者的个体用药差异,根据疗效合理调整用药。

对于HFpEF患者,研究提示沙库巴曲缬沙坦在用药24周时患者活动受限仍未得到显著改善(P=0.42)[14]。ARNI也不能降低这类患者的死亡和住院风险[15]。故沙库巴曲缬沙坦对HFpEF患者的临床疗效有待进一步核实;2022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭指南中对其治疗HFpEF的推荐力度也并不高。

值得注意的是,沙库巴曲缬沙坦在临床应用中仍然存在许多不确定问题。包括是否只要没有禁忌证的所有慢性HF患者,都可以直接使用沙库巴曲缬沙坦;临床上使用RAAS 阻滞剂治疗HF患者通常会出现肾功能进行性恶化,而沙库巴曲缬沙坦保护肾脏作用是否优于RAAS 阻滞剂;患者在自身可耐受剂量下的药物疗效是否会降低及突然停药是否会有停药反弹等。此外,临床医师在使用ARNI时应注意其适用范围,因其致畸作用尚未明确而禁用于HF孕妇以及禁止与ACEI/ARB类药物合用,进而避免不良反应的发生。

2.2 SGLT2i SGLT2i对SGLT2具有高选择性,该药物可显著减少葡萄糖和钠在近端小管处的重吸收,增加二者的排泄,进而促进渗透性利尿,有效减少HF患者的水钠潴留,降低前负荷、回心血量及血压。

SGLT2i对于HF合并2型糖尿病患者的血糖、体重和血压均有较好控制,可有效改善HF患者心血管和肾功能并降低HF患者的住院率和死亡率[16]。2022年5月召开的欧洲心脏病学会-心力衰竭协会(ESC-HFA)年会上公布了EMPEROR-Preserved亚组HFpEF合并房颤的研究内容,结果显示,恩格列净显著降低HFpEF患者发生心血管死亡或HF住院的主要复合终点事件(HR=0.89;0.81～0.98)[17],为HFpEF治疗提供了重要的思路和方向。2022 AHA/ACC/HFSA心力衰竭指南将恩格列净纳入HFpEF治疗的Ⅱ α类适应证,是目前治疗HFpEF等级最高的药物,这对未来中国HFpEF诊疗策略的制定具有重要参考意义。而2022年6月10日,勃林格殷格翰-礼来联合宣布其旗下恩格列净片(商品名:欧唐静)的新适应证已获中国国家药品监督管理局批准,用于治疗合并或非糖尿病的成人HFrEF患者。

DAPA-HF Ⅲ期临床试验结果显示,达格列净可降低合并或非糖尿病的NYHA Ⅱ～Ⅳ级HFrEF患者的心血管原因死亡率(HR=0.82;0.69～0.98)[18]。同时,经过12周达格列净治疗可显著改善HFpEF患者的相关症状、活动受限的程度以及身体机能,同时,HFpEF患者对达格列净有很好的耐受性[19]。达格列净对HFrEF患者的疗效在性别上是相似的(HR男性= 0.73;0.63～0.85,HR女性=0.79;0.59～1.06)[20],且疗效不受体重指数(BMI)的影响(HR低/正常体重=0.74 ;0.58～0.94,HR超重=0.81;0.65～1.02,HR1级肥胖=0.68;0.50～0.92,HR 2/3级肥胖=0.71;0.51～1.00)[21]。一项分析指出,不管是否合并糖尿病,在常规药物的基础上加用SGLT2i,可改善HF患者心肾结局,但对HFpEF无明显益处[22]。根据SOLOIST-WHF研究,索格列净可显著降低成年糖尿病合并失代偿性HF患者的主要终点事件发生率(HR=0.67;0.52～0.85),且对HFpEF(HR=0.48;0.27～0.86)和HFrEF(HR=0.72;0.56～0.94)均有治疗效果,其中在HFpEF患者中的疗效较好[23]。

综上,目前SGLT2i适应证为HFrEF/HFpEF/HFmrEF NYHA Ⅱ～Ⅳ级。SGLT2i可显著预防HF恶化,已成为HF基础治疗的关键药物,但SGLT2i对LVEF≥60%的HF患者治疗效果有待研究。在实际的临床应用中,泌尿生殖系统感染是这类药常见不良反应,而感染常是HF加重的诱因之一,因此用药时应注意个人卫生,预防感染的发生。

2.3 sGC激动剂 sGC激动剂的代表药物为维利西呱(vericiguat),被用作HFrEF患者病情恶化的附加治疗,于2021年1月获美国FDA批准上市,并于2022年5月19日被国家药监局批准在国内上市。

维利西呱可直接激活sGC,增加环磷酸鸟苷(3’-5’-cyclic guanosine monophosphate,cGMP)合成,从而松弛平滑肌和扩血管,还能与一氧化氮发挥协同作用,在心肌和血管功能的改善、预防甚至逆转左心室肥厚、纤维化和心室重构及炎症方面发挥重要作用[24]。

Ⅰ期试验显示,人体对维利西呱最大耐受量不超过10 mg,耐受性良好[25],故维利西呱可作为病情恶化的HFrEF患者的长期药物。SOCRATES-PRESERVED研究结果显示,虽经维利西呱治疗后患者的NT-proBNP和左心室容量(left atrial volume,LAV)相较于安慰剂组没有明显的差异,但其堪萨斯城心肌病调查问卷和欧洲五维健康量表评分均改善,且与维利西呱有相关性,故维利西呱可改善HFpEF患者的生活质量[26,27]。VICTORIA Ⅲ期临床试验研究结果也显示,维利西呱可有效降低因HF首次住院或死亡风险(HR=0.90;0.82～0.98,P=0.02)[28]。

值得注意的是,维利西呱并不能显著延缓HF患者病情的恶化或改善HF患者的肾功能[29,30]。同时,沙库巴曲缬沙坦与维利西呱联用能否有效改善HFrEF预后及单用维利西呱对HFpEF是否有治疗效果仍需进一步临床研究[31]。目前看来,维利西呱在全范围射血分数HF患者应用的前景并不乐观。

2.4 心肌肌球蛋白激动剂 心肌肌球蛋白激动剂的代表药为omecamtiv mecarbil(CK-1827452,OM)。OM可高度选择性地结合于心肌细胞肌球蛋白的S1段结构域,直接激活肌球蛋白,加快ATP的水解速率,从而实现增强心肌收缩力的作用[32]。其独特的药理作用能够减少传统正性肌力药带来的不良反应。在动物模型中,该药已被证实可降低心率、周围血管阻力和左心室舒张末期压力等[33],目前各期临床研究正进行中,其已获得FDA快速通道资格。

GALACTIC-HF研究结果显示,OM在主要预后指标中可显著降低HFrEF患者心血管原因死亡或首次HF相关事件的发生率(HR=0.92;0.86～0.99,P=0.03)[34];经24周治疗,OM可明显降低NT-proBNP、心肌肌钙蛋白I的中位变化值,提示OM可能通过保护心肌细胞,降低HF相关事件和死亡的风险。近期Ⅲ期试验也证实,OM对于严重HF患者获益显著(HR=0.80;0.71～0.90),但对其他相对一般的HF,OM的疗效有限[35]。一项多中心运动耐受性评价(METEORIC HF)试验研究显示,与安慰剂相比,OM在20周内并未显著改善慢性HFrEF患者的运动能力[36]。

值得注意的是,GALACTIC-HF试验数据已证实LVEF与OM治疗效果间存在明确关系,然而LVEF只是反映HF严重程度的其中一个指标,目前对于重度HF定义尚存在差异,因此,临床上OM对于那些需要机械循环支持或心脏移植的真正终末期HF患者是否获益并不清楚。同时,我们认为该药上市后,部分临床医生可能会将其用于LVEF极低或具有更严重疾病的患者,进而将OM效应最大化,但由于这些结果分别以亚组和事后分析为前提,具有一定的局限性,故在未来临床应用中应谨慎使用。

2.5 新型MRA 慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)是2型糖尿病患者最常见的并发症之一,对于合并有CKD的2型糖尿病患者,其心血管疾病的发病率及死亡率均会增加,且大部分CKD患者是死于心血管疾病而非终末期肾脏病(ESRD)。因此,临床医生在治疗2型糖尿病时,需对患者肾脏损害和心血管风险进行评估。非奈利酮(finerenone)作为第三代MRA对盐皮质激素受体具有更高的选择性和亲和力,具有促进钠离子重吸收,钾离子排泄并维持有效循环血量的作用,能改善肾脏和心血管损伤。2022年6月29日,国家药监局批准非奈利酮片在我国上市,用于治疗2型糖尿病相关慢性肾病。

一项多中心、随机、双盲、安慰剂和螺内酯平行对照的ARTS-HF Ⅱ期临床试验显示,非奈利酮在合并轻度或中度CKD的HFrEF患者中耐受性良好,且使NT-proBNP水平下降30%或更高[37]。FIGARO-DKD Ⅲ期临床试验显示,与安慰剂组相比,非奈利酮可降低心血管事件死亡或因HF首次住院的发生(HR=0.82;0.70～0.95,P=0.011),与HF相关的死亡率也显著降低(HR=0.68;0.54～0.86,P=0.0013)[38],说明无论是否合并HF病史,非奈利酮均可降低CKD和2型糖尿病患者的新发HF并改善其他HF结局。FIDELITY结合FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD试验结果进行Meta分析显示,非奈利酮显著降低复合心血管事件(HR=0.86;0.78～0.95,P=0.0018)和HF首次住院的发生率(HR=0.78;0.66～0.92,P=0.003),同时降低肾脏复合事件的发生(HR= 0.77;0.67～0.88,P=0.0002)[39]。综上,非奈利酮在2型糖尿病合并CKD中,对降低心血管和肾脏预后中的风险事件具有重要意义。但甾体类MRA更多分布于肾脏,非奈利酮在肾脏和心脏均等分布且具有相同的选择性,男性乳房发育等不良反应发生率较高。

近年来,HF新药研发取得了一系列突破性进展。HF患者在接受不同药物治疗后显著获益,但药效展现明显个体差异。本综述涉及临床研究入组者多为外国人群,这些新药对于我国人群的安全性及耐受性尚未明确;且由于“新四联”药物都具有一定程度的降压作用,因此在安全启动前应评估患者基线血压水平。旧药新用或研发复合制剂是治疗HF的又一新途径,如尼可地尔本用于心绞痛的治疗,且较少产生类似于硝酸酯类的耐药性;他汀类药物用于治疗血脂异常;有学者发现通过联用尼可地尔与阿托伐他汀可有效减轻氧化应激,缓解心肌损伤,减少心血管不良事件的发生[40],对完善HF治疗方案有一定的启发性。中医药是我国的一大特色,中西医结合治疗HF拥有巨大潜力。有研究梳理了2007至2020年中国临床试验注册中心和美国ClinicalTrials.gov注册平台中中医药治疗心血管疾病临床试验的现状,共纳入分析489项, HF相关研究占13.70%[41];在常规西医治疗基础上合用芪苈强心胶囊或芪参益气滴丸,临床获益明显[42,43]。这些高质量研究治疗除了大胆创新之外,还需给予大量的循证医学证据,针对临床不同类型HF患者,选用合适药物,优化个体化药物治疗路径。