孟鲁司特钠联合奥洛他定治疗慢性荨麻疹对患者免疫功能及相关炎性因子的影响

杨帆

慢性荨麻疹是一种常见的皮肤病,临床表现为皮肤发痒、皮疹、头痛、出现风团与斑块等,每周发病>2次且病程>6周,具有发病率高、反复发作、发病机制复杂的特点。临床免疫学会/联合全球变态反应和哮喘欧洲协作组/欧洲皮肤病学论坛/世界过敏组织(EAACI/GA2LEN/EDF/WAO)国际指南指出,慢性荨麻疹的一线治疗药物为第二代组胺H1受体拮抗剂,可通过减轻炎症和变态反应改善患者临床症状[1]。但慢性荨麻疹发病与多种因素相关,单独采用常规剂量二代抗组胺药治疗疗效欠佳,还需要对治疗方案进行进一步的研究。本研究观察奥洛他定联合孟鲁司特钠治疗慢性荨麻疹患者78例,并与奥洛他定治疗78例进行对照,观察临床疗效及对患者免疫功能的影响,结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年8月至2020年8月我院皮肤科收治的慢性荨麻疹患者156例,随机数字表法分为观察组和对照组,每组78例。观察组中,男29例,女49例;年龄19～65岁,平均年龄(36.22±6.37)岁;病程3个月～8.5年,平均(5.62±2.74)年。对照组中,男32例,女46例;年龄22～65岁,平均年龄(38.41±4.65)岁;病程4个月～9年,平均(5.16±3.33)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:①符合《中国荨麻疹诊疗指南(2014版)》有关慢性荨麻疹的诊断标准[2];②年龄18-65周岁;③既往无药物过敏史;④患者自愿参加本临床研究,且依从性好,能配合完成治疗,签署知情同意书;⑤近期未服用抗组胺及孟鲁司特钠。

1.2.2 排除标准:①慢性感染、严重肝肾疾病、心脑血管疾病、神经系统疾病、过敏性休克、自身免疫疾病、恶性肿瘤及高空作业者、吸毒及酗酒及相关药物过敏史者;②哺乳期及妊娠期女性或计划近期内生育的育龄女性;③依从性差,未按规定用药及不能完成治疗周期者;④正常接受其他药物方案治疗者;⑤荨麻疹性血管炎、物理性荨麻疹、药物性荨麻疹及相关药物过敏者;⑥近期有手术史。

1.3 方法

1.3.1 常规宣教:对2组患者进行常规的健康宣教,嘱患者养成良好的作息习惯,禁食易致敏食物和辛辣刺激、腥膻食物,注意日常调护,避免接触花粉、粉尘等,避免穿着过硬衣物,进行适当的体育锻炼。

1.3.2 药物治疗:对照组予盐酸奥洛他定片(北京四环科宝制药)每次5 mg,早、晚各1次,口服。治疗组在对照组基础上联合孟鲁司特钠片(鲁南贝特制药)每次10 mg,1次/d,口服。2组疗程均为4周。

1.4 观察指标

1.4.1 2组临床综合疗效:根据治疗前后症状总积分计算症状积分下降指数,将疗效分为治愈、显效、有效、无效。症状积分下降指数=(治疗前症状总积分-治疗后症状总积分)/治疗前症状总积分×100% 。①治愈:瘙痒、风团等症状均消失,症状积分下降指数≥95%;②显效:瘙痒、风团等症状基本消失,症状积分下降指数<95%,≥60%;③有效:瘙痒、风团等症状明显缓解,持续缩短,症状积分下降指数<60%,≥30%;④无效:临床症状无改善,症状积分下降指数<30%[3]。

1.4.2 2组血清炎性因子指标:抽取治疗前后晨起空腹静脉血3 ml,离心分离血清,检测2组治疗前后高敏C-反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素6(IL-6)、组胺、白三烯(LT)水平,采用酶联免疫吸附法。

1.4.3 Th1/Th2细胞因子:抽取治疗前后晨起空腹静脉血3 ml,离心分离血清,酶联免疫吸附法检测2组治疗前后Th1细胞因子IFN-γ及Th2细胞因子IL-4变化。

1.4.4 免疫相关指标:抽取患者治疗前后晨起的空腹静脉血3 ml,检测治疗前后补体C3、C4(美国贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪),T淋巴细胞亚群(贝克曼库尔特Gallios流式细胞仪定),血清总IgE(贝克曼库尔特UniCel DxI800自动免疫分析仪检测)水平。

1.4.5 生活质量:依据慢性荨麻疹生活质量量表(CU-Q2oL)评估2组患者治疗前后生活质量情况[3]。该量表包括活动/精神状况、睡眠、瘙痒/困扰、限制、肿胀和饮食/药物不良反6个维度,总分0～100分,分数越高,生活质量越差。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后血清炎性因子指标比较 治疗后,2组血清炎性相关因子hs-CRP、TNF-α、IL-6、嗜酸性粒细胞比例、组胺及LT 水平较治疗前降低(P<0.05),且观察组均显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗前后血清炎性因子指标比较 n=78,

2.2 2组患者治疗前后血清IL-4及IFN-γ水平比较 治疗后,2组血清IL-4水平均较治疗前下降(P<0.05),IFN-γ水平显著升高(P<0.05),且观察组上述两项指标较对照组变化更明显(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者患者治疗前后血清IL-4及IFN-γ水平比较

2.3 2组患者治疗前后免疫学相关指标变化比较 治疗后,2组血清C3、C4、CD4+、CD4+/CD8+水平均较治疗前升高(P<0.05),且观察组高于对照组(P<0.05)。2组间治疗后CD8+及总IgE水平均较治疗前降低(P<0.05),且观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后免疫学相关指标变化比较

2.4 2组患者疗效比较 治疗组总有效率为88.46%高于对照组的76.92%(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者疗效比较 n=78,例(%)

2.5 2组患者治疗前后CU-Q2oL评分比较 治疗后,2组CU-Q2oL评分均较治疗前降低(P<0.05),且观察组低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者治疗前后CU-Q2oL评分比较 n=78,分,

3 讨论

荨麻疹是临床常见的皮肤、黏膜血管反应性疾病,慢性荨麻疹临床表现迁延、顽固,反复发作,严重影响患者的工作,学习和生活。目前,慢性荨麻疹病因尚未完全阐明,已知与药物、免疫、感染以及环境和精神等因素有关,关于其发病机制,目前认为IgE介导的Ⅰ型变态反应和嗜碱性粒细胞及皮肤肥大细胞脱颗粒并诱发组胺和其他促炎性因子释放是其核心病理机制,但该机制不能解释所有荨麻疹的发生。

研究证实,慢性荨麻疹的发生与免疫功能异常相关,Thl/Th2 失衡是其发病的主要机制[4]。Th1 和Th2是辅助性T细胞的2个亚群,Thl细胞能分泌IL-2、IL-12、IFN-γ等细胞因子,介导细胞免疫;Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-10等细胞因子,介导体液免疫,两者通过分泌的细胞因子相互调节,相互制约,维持人体正常的免疫功能。而慢性荨麻疹患者Th1/Th2平衡失调,存在Th1向Th2飘移的状态,表现为外周血Th2细胞因子IL-4、TNF-α水平明显升高,Th1细胞因子IL-2、INF-γ水平明显降低,皮损处IL-4表达增强[5]。IFN-γ、IL-4分别是Thl、Th2细胞的特征性细胞因子。IL-4可诱导Th2细胞极化,并可抑制Thl细胞增殖,促使B细胞合成更多的IgE,诱发机体变态反应,加重荨麻疹症状。IL-4还能促进肥大细胞增殖、分化,并释放组胺,诱发风团,而肥大细胞又能分泌IL-4、IL-5等多种细胞因子,加重荨麻疹的病理过程,形成恶性循环。IFN-γ是二价糖蛋白分子,可促进Th 细胞向Thl 细胞分化,抑制Th2细胞的活性,从而拮抗IL-4产生的系列生物学效应,阻断体内IgE的合成。荨麻疹引起的过敏反应还与细胞免疫功能受损有关,表现为T淋巴细胞CD4+下降而CD8+增高,CD4+、CD8+之间的动态平衡紊乱[6]。若细胞免疫持续异常,则会直接影响体内IgE水平,促进白三烯等炎症物质大量释放,导致症状反复[7]。

补体系统是机体非特异性免疫的重要组成部分,存在于人和动物体液中及细胞表面,经活化后具有酶活性,可介导免疫应答和炎性反应。C3、C4是补体系统中的重要分子,介导了肥大细胞和嗜碱性粒细胞的脱颗粒过程及组胺的释放[8]。研究表明, 慢性荨麻疹患者血清I gE水平与C3、C4呈负相关[9],患者体内IgE、IL-4、IL-10、组胺释放的越多,过敏越严重,C3、C4消耗的就越多,血清C3、C4 水平就越低[10,11]。

全身持续性的促炎症状态是慢性荨麻疹的特征,因有多种促炎因子共同参与,导致免疫系统T淋巴、B 淋巴细胞分泌失衡。如由肥大细胞分泌释放的炎性细胞因子TNF-α、IL-6都在慢性荨麻疹患者外周血中显著升高,二者都可诱导嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和T细胞活化,加重机体免疫反应,且与疾病活动评分相关[12]。TNF-α能增加嗜酸细胞活化趋化因子以及诱导嗜酸粒细胞颗粒蛋白分泌。IL-6参与人体的多种炎性反应,促进细血管通透性增加。吴桂菊等[13]研究显示,慢性荨麻疹组患者IL-6、TNF-α水平均高于健康人群,且二者与D-D联合检测对慢性荨麻疹有较高的诊断效能。荨麻疹血管扩张及毛细血管通透性增加是一种急性时相反应,这种反应与炎症损伤的性质、范围具有正相关性[14]。IL-6 和TNF -α 是诱导急性时相反应的决定因子,CRP是急性时相反应蛋白,三者共同参与慢性荨麻疹的炎性反应,水平与临床症状严重程度呈正相关[15]。刘凤英等[16]报道显示,T淋巴细胞亚群、IL-4、IL-10、IL-17、IgE及补体系统均可能参与了慢性荨麻疹的发病。这些指标对慢性荨麻疹的诊断及病情的判断、治疗能够提供重要的参考。

慢性荨麻疹的发病除涉及肥大细胞外,还涉及到嗜碱性粒细胞、T淋巴细胞、Th1/Th2细胞因子、炎症递质、补体系统等,它们之间相互牵制,相互影响,使病情复杂。因此以单纯用抗组胺药物治疗并不能阻断其发病的其他环节,临床常联合用药。本研究结果显示,较单盐用酸奥洛他定治疗相比,治疗后联合治疗组总有效率更高,血清炎性因子hs-CRP、TNF-α、IL-6、嗜酸性粒细胞比例、组胺及LT水平更低;Th1细胞因子IFN-γ水平更高,Th2细胞因子IL-4水平更低;免疫相关指标C3、C4、CD4+、CD4+/CD8+水平更高, CD+8及总IgE水平更低(P<0.05)。 此外,目前慢性荨麻疹的病因及能否治愈并不明确,但其对患者生活质量的影响是长期的,因此临床试验不能仅限于临床疗效及对相关细胞因子影响的评估,还必须评估患者的生活质量。CU-Q2oL能充分地体现慢性荨麻疹对患者生活质量的影响,具有较高的可靠性和敏感性。本研究显示,治疗后观察组患者CU-Q2oL评分低于对照组。

盐酸奥洛他定是第二代抗组胺类药物,具有强效抗组胺活性,是治疗荨麻疹的一线药物能抑制肥大细胞,减少组胺释放,且无中枢镇静的不良反应。孟鲁司特钠为半胱氨酸白三烯1型受体拮抗剂,能选择性抑制白三烯受体,阻断炎性介质、细胞因子释放,降低机体炎性反应,减轻血管通透性。

综上所述,盐酸奥洛他定和孟鲁司特钠联合用药,可有效发挥药物协同作用,阻断慢性荨麻疹发病的多个环节,降低机体炎性反应,纠正患者免疫平衡,进一步提高治疗效果,改善患者生活质量,具有临床应用价值。