白术的化学成分及药理作用研究进展

张 楠，陶 源，李春燕，罗彪彪，郭 超

(1.新乡医学院药学院,河南 新乡 453003;2.新乡医学院三全学院生物与基础医学实验教学中心,河南 新乡 453003)

中药白术为菊科多年生草本植物白术(AtractylodesmacrocephalaKoidz.)的干燥根茎,始载于《神农本草经》,其味苦、甘,性温,归脾、胃经,具有健脾益气、燥湿利水、止汗、安胎的功效,可用于脾虚食少、腹胀泄泻、痰饮眩悸、水肿、自汗、胎动不安等症。白术化学成分复杂,其中挥发油含量较高,主要为倍半萜及内酯类化合物,其他成分主要有黄酮类、苯丙素类、炔烃及其苷类、多糖类等。现代药理研究表明,白术具有抗炎、抗肿瘤、改善胃肠道功能、调节泌尿系统、增强免疫、兴奋子宫平滑肌、降血脂血糖等药理作用。本文检索白术的相关文献报道,分析其化学成分,并归纳总结其药理作用,以期为对其深入研究及开发应用提供参考。

1 白术的化学成分

白术化学成分复杂多样,主要含倍半萜及内酯类、黄酮类、苯丙素类、炔烃类、多糖类等成分,这些复杂的化学成分使得白术具有广泛的药理活性。

1.1 倍半萜及内酯类化合物倍半萜类成分为白术特征性成分,也是其主要活性成分之一。白术中倍半萜主要为桉烷型和愈创木烷型,多以内酯、醇的形式存在,目前从白术中分离得到的倍半萜类化合物有60余种,主要有白术内酯Ⅰ～Ⅶ[1-2]、3β-acetoxyl atractylenolide Ⅰ[3]、biatractylenolide Ⅱ[4]、苍术酮、9α-hydroxyatractylenolide[5]、atractylmacrene A、atractylmacrene B、atractylmacrene C、juniper camphor、biepiatractylenolide[6]、13-hydroxyl-atractylenolide Ⅱ[7]和atractyloside A、B[8]等。

1.2 黄酮类化合物目前从白术中共分离得到6种黄酮类化合物[9],其中7-methoxy-pinocembrin-7-O-β-D-glucopyranoside 以氧苷形式存在,apigenin-8-C-β-D-glucopyranoside、4′-caffeoyl-luteolin-6-C-β-D-glucopyranoside、luteloin-6-C-β-D-glucopyranoside、apigenin-6-C-β-D-glucopyranoside以碳苷形式存在,luteolin以苷元存在。

1.3 苯丙素类化合物白术中含有24种苯丙素类化合物,其中7种为奎宁酸类,分别为3-O-caffeoyl-1-methyquinic acid、3-O-caffeoylquinic acid、4-O-caffeoylquinic acid、1,5-di-O-caffeoylquinic acid[5]、3-feru-loylquinic acid、4,5-di-O-caffeoylquinic acid、3,5-di-O-caffeoylquinic acid[9];6种为香豆素类,分别为isoscopoletin[5]、scopoletin β-D-xylopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranoside[8]、7-hydroxycoumarin、scopoletin、7,8-dihydroxycoumarin、scoparone[10];11种为简单苯丙素类,分别为caffeic acid[5]、syringin、dihydrosyrindine[8]、Z-methyl caffeate、ferulic acid、Z-5-hydroxy ferulic acid、2-hydroxy ferulic acid[7]、feruloyl acid[9]、4-methoxycinnamic acid、α,4′-Dihydroxy-3′-methoxypropiophenone、dictamnoside A[10]。

1.4 炔烃及其苷类炔烃是分子中含有碳碳三键的碳氢化合物的总称,从白术中分离得到的炔烃类化合物多为单烯-二炔型聚乙炔、二烯-二炔型聚乙炔和三烯-二炔型聚乙炔[5,8,10-11],如14-acetoxy-12-α-methylbutyl-2E,8E,10E-trien-4,6-diyn-1-ol、14-acetoxy-12-β-methylbutyl-2E,8E,10E-trien-4,6-diyn-1-ol等[11]。

1.5 多糖类白术多糖作为白术中的重要组成成分,具有抗肿瘤、调节免疫系统、改善神经系统、调节胃肠道功能、降血糖等多种药理活性。杨颖等[12]对白术中多糖成分的提取、分离纯化、化学组成及药理作用进行综述,共整理了13个多糖组分及2个结构明确的精制多糖。

1.6 其他除上述化学成分外,白术中还含有有机酸、三萜、甾醇等其他化学成分,如linoleic acid、myristic acid[5]、icariside F2、icariside D1[8]、taxerylacetate、3β-acetoxy-12-oleanen-11-one、octacosanic acid、heptadecanoic acid[10]等。

2 白术的药理作用

白术为传统中草药,具有较高的应用价值,中医古籍记载白术有健脾益气、燥湿利水、止汗、安胎的功效,可用于脾虚食少、腹胀泄泻、痰饮眩悸、水肿、自汗、胎动不安等。现代药理学研究表明,白术提取物及其主要化学成分如白术内酯Ⅰ具有诸多药理作用,如调节胃肠道、调节泌尿系统、抗肿瘤、抗炎、增强免疫、改善神经系统、降血糖血脂等,为白术的进一步研究开发提供了广阔空间。

2.1 抗炎作用白术在体内、体外均有显著的抗炎活性,可用于多种炎症性疾病的治疗。黄玉燕等[13]研究发现,白术水煎剂外用可显著降低二甲苯致炎小鼠的血清肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α,TNF-α) 水平。白术中的倍半萜类成分特别是白术内酯Ⅰ可能是其主要抗炎活性物质基础。有研究显示,白术中的倍半萜化合物能抑制脂多糖 (lipopolysaccharide,LPS) 诱导的RAW264.7细胞一氧化氮 (nitric oxide,NO)生成[7]。DONG等[11]研究发现,白术中的5种倍半萜类化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀和乙酸致小鼠腹膜毛细血管通透性增加等急性炎症有一定的抑制作用。有研究利用LPS诱导的RAW264.7和BV2炎症细胞模型发现,从白术分离得到的22种化合物中,白术内酯 Ⅰ 和8-epiasterolid可能是抗炎治疗的潜在候选药物;深入研究发现,8-epiasterolid可能通过抑制核因子-κB (nuclear factor-κB,NF-κB) 活化而抑制前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2) 的生成以及诱导型一氧化氮合酶 (inducible nitric oxide synthase,iNOS)和环氧合酶-2的表达,并能抑制炎症因子TNF-α、白细胞介素 (interleukin,IL)-1β和IL-6的生成[5]。LI等[14-15]通过白细胞膜层析筛选白术中的抗炎活性部位及活性成分发现,白术提取物石油醚萃取部位分离得到的白术内酯Ⅰ和14-acetoxy-12-senecioyloxytetradeca-2E,8E,10E-trien-4,6-diyn-1-ol在白细胞膜层析上的保留行为与地塞米松相似,对乙酸所导致的小鼠腹膜毛细血管通透性增加、角叉菜胶诱导的大鼠足肿胀和小鼠棉球肉芽肿炎症都具有显著的抗炎作用;进一步研究发现,白术内酯 Ⅰ 可作用于白细胞膜拮抗Toll样受体4 (Toll-like receptor-4,TLR4),对二甲苯所致小鼠耳廓肿和醋酸所致小鼠腹膜炎具有较强的抗炎作用。此外,在LPS诱导的腹膜巨噬细胞炎症模型中,白术内酯Ⅰ和Ⅲ可以下调TNF-α mRNA的表达,抑制iNOS的合成及活性,从而降低TNF-α水平,抑制NO生成,发挥抗炎作用,且白术内酯Ⅰ的活性强于白术内酯Ⅲ。WANG等[16]研究发现,白术内酯Ⅰ可显著降低TNF-α、IL-1β和IL-6、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、肌酐和尿素氮水平,改善盲肠结扎穿刺小鼠的脓毒症症状,改善肝肾功能,对其全身炎症起到一定的改善作用。AMIN等[17]研究发现,白术乙醇提取物能通过抑制蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)/NF-κB信号通路起到治疗胃炎作用,为白术在临床上用于防治胃炎和胃癌提供了很好的药理基础。GAO等[18]应用IL-1β诱导的MH7A细胞模型研究发现,白术联合士的宁可促进滑膜细胞凋亡,抑制细胞中TLR4、NF-κB和 NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3 (NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)的表达水平,减少MH7A阳性细胞,起到治疗关节炎的作用,士的宁结合白术内酯Ⅱ也可有效治疗类风湿性关节炎。QIAN等[19]研究发现,白术可降低急性痛风性关节炎模型大鼠的血清IL-1β和TNF-α水平,激活AMP依赖的蛋白激酶 (adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)/沉默信息调节因子1(silent information regulator 1,SIRT1)信号通路,抑制NF-κB的活化,抑制巨噬细胞极化至促炎表型,表明其抗炎药理作用可能与激活AMPK/SIRT1信号通路从而抑制M1巨噬细胞极化和NF-κB活化有关。

2.2 抗肿瘤作用白术提取物及其挥发油、多糖成分对多种肿瘤细胞具有较好的抑制作用。朱庆均等[20]研究发现,白术水提物能提高 S180荷瘤小鼠的胸腺指数,降低血浆中TNF-α、IL-2水平,通过调节免疫功能来抑制肿瘤生长。朱超等[21]研究发现,含白术有效成分的血清可以增加胃癌细胞株SGC-7901侧群细胞 (side population,SP) G0和G1期细胞比例,降低S期和G2/M期细胞比例,抑制SP有丝分裂进而抑制其体外增殖能力。HUANG等[22]研究发现,白术甲醇提取物可以促进细胞内活性氧的产生而诱导人白血病细胞的凋亡。王翕等[23]研究发现,白术挥发油对小鼠移植性肿瘤肝癌 H22细胞及肉瘤S180细胞有显著抑制作用;沈国庆等[24]进一步研究发现,其抗S180肿瘤的有效成分可能存在于白术挥发油中极性小的部位。张宗等[25]研究发现,白术挥发油对艾氏腹水瘤有较强的抑制作用,且大剂量给药1次 (150 mg·kg-1) 可延长患瘤小鼠的寿命197%。赵洪敏等[26]研究发现,白术挥发油和多糖可降低高转移肺癌细胞株 PG 细胞的侵袭能力。LI等[27]研究发现,白术多糖可显著抑制大鼠神经胶质瘤C6细胞增殖,推测是通过线粒体途径诱导其凋亡而实现的。

对白术中主要倍半萜类成分的抗肿瘤实验研究发现,苍术酮 (15 mg·L-1) 和白术内酯Ⅰ(30 mg·L-1) 显著诱导HL-60和P-388细胞凋亡,而白术内酯Ⅱ、Ⅲ 的作用较弱[28]。研究发现,白术中的白术内酯Ⅰ、Ⅱ和白术内酰胺均能抑制B16细胞增殖,其作用机制可能与Ras/ERK和PI3K/AKT信号通路有关[29]。有研究发现,白术内酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 均可抑制小鼠结肠癌细胞和ECA9706食管癌细胞增殖,其中以白术内酯Ⅱ抑制效果最强,提示白术内酯Ⅱ对消化系肿瘤有较好的抑制作用[30-31]。龙方懿等[32]研究发现,白术内酯Ⅰ可通过 PI3K/AKT 途径下调卵巢癌 SK-OV-3 与OVCAR-3 细胞周期蛋白依赖性激酶1 的表达,从而使细胞阻滞于 G2/M 期,进而发挥对肿瘤细胞增殖的抑制作用。张彩霞等[33]研究发现,白术内酯 Ⅱ 能显著抑制大肠癌Lovo 细胞的增殖并诱导其发生凋亡,其分子机制与促进聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶1的剪切,激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶 (cysteinyl aspartate specific proteinase,caspase) -3 的表达相关。

2.3 对胃肠道疾病的作用白术归脾、胃经,在治疗胃肠道疾病的中药方剂中应用广泛,其健脾益气功效与其对胃肠道活动的影响密切相关。白术对胃肠运动有双向调节作用,如朱金照等[34-35]研究发现,白术水煎剂能显著促进大鼠的胃排空和肠推进,可通过增加胃窦中乙酰胆碱酯酶含量及SP阳性神经分布,发挥其促动力效应;余平等[36]研究表明,生白术醇提物及麸炒白术醇提物对离体肠肌和乙酰胆碱所导致的肠肌兴奋具有显著的抑制作用,且麸炒后抑制作用增强。张奕强等[37]研究发现,白术内酯 Ⅰ、白术内酯 Ⅲ、4,15-环氧羟基白术内酯能显著抑制大鼠离体回肠的自发运动,其作用机制与胆碱受体及Ca2+的抑制有关。在《伤寒论》《金匮要略》中关于大便秘结或泄利不止这2种相反症状的治疗,均可见对白术的运用,这也体现了白术的双向调节作用。马晓松等[38]研究发现,小剂量白术对豚鼠离体回肠有轻度抑制效应,较大剂量则使回肠收缩加强,这种效应主要通过M受体介导,与α受体相关。

另外,大量研究显示,白术对胃肠道黏膜具有保护及修复作用。李多等[39]研究发现,白术内酯Ⅰ对慢性萎缩性胃炎大鼠的胃黏膜具有保护作用,其机制可能是通过抗炎作用实现。WANG等[40]研究发现,白术内酯 Ⅲ 通过抑制基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinase,MMP)-2和MMP-9的表达,减少细胞外基质损伤并阻止胃溃疡的形成。肠黏膜损伤后小肠隐窝 IEC-6细胞不断增殖、移行至缺损部位,并分化为上皮细胞完成修复功能,此过程需要绒毛蛋白的参与来促进肠细胞的分化。王洲等[41]研究报道,白术糖复合物可通过上调IEC-6细胞中绒毛蛋白的表达及分布而促进IEC-6细胞分化。SONG等[42]研究发现,白术醇提物可以通过多胺-Kv1.1信号通路显著促进IEC-6细胞迁移。伍婷婷等[43]研究发现,白术多糖可通过提高IEC-6细胞钙离子水平促进细胞迁移和E-钙黏蛋白表达,从而发挥胃肠黏膜损伤修复作用。另有研究表明,白术对肠道菌群具有一定的调节功能,可以显著改善肠道菌群紊乱,调节肠道菌群的组成和活性[44-46]。

2.4 对泌尿系统的作用白术作为传统中药,其燥湿利水功效确切,临床经验证实白术对水肿、腹水有一定的疗效。早在1961年,我国科学家陈敏珠等[47]研究发现,白术水煎剂对大鼠、家兔、家犬均产生明显持久的利尿作用,促进Na离子排出。白术水煎液还可显著增加腹膜孔开放数目,增高分布密度,加强对腹膜腔内物质的吸收能力,从而实现消腹水作用[48]。苍术酮作为苍术属的主要成分,可显著抑制Na+- K+-ATP酶活性,从而降低细胞内Na+、K+的交流[49]。随着研究的深入发现,白术对泌尿系统具有调节作用,其中白术水煎液低剂量或单次给药无利尿作用,中高剂量则表现出一定的抗利尿作用[50- 51]。因此,推测白术利水渗湿的作用机制并非通过直接利尿作用实现的,可能是通过调控腹膜吸收,加快腹腔内液体循环,升高血容量而间接实现的。

2.5 对神经系统的作用白术可以通过减轻脑缺血损伤、缓解老年痴呆、抗抑郁等作用改善神经系统功能。高群等[52-54]研究表明,白术水提物能明显改善缺血/再灌注大鼠的神经行为,提高大鼠脑组织中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽和过氧化氢酶活性,降低丙二醛含量,同时能有效改善D-半乳糖致脑老化小鼠海马CA3区Gray Ⅰ型突触结构的改变,逆转海马基因突触素、蛋白激酶C、环一磷酸腺苷反应元件结合蛋白表达的降低,从而提高其学习记忆能力。白术中的多糖类成分能够改善缺氧导致的SD胎鼠大脑皮层神经细胞生长抑制,抑制其早期凋亡[55],减轻SD大鼠创伤性脑损伤后脑水肿程度[56],同时有效改善衰老模型小鼠的学习能力,延缓其机体衰老[57]。除多糖成分外,白术内酯类成分对神经系统也具有一定的保护作用,研究发现,双白术内酯可改善三氯化铝和Aβ1-40痴呆模型小鼠的学习记忆能力,并显著降低其脑组织中胆碱酯酶水平[58-59]。LIU等[60]研究表明,白术内酯 Ⅲ 可以通过抑制caspase信号通路抑制谷氨酸诱导的神经细胞凋亡,发挥神经保护作用,提示白术内酯Ⅲ在兴奋性毒性介导的神经系统疾病中可能具有治疗作用。给予抑郁模型小鼠白术内酯Ⅰ 3周后发现,给药组小鼠的蔗糖消耗增加,静止时间缩短,抑郁样行为得到改善,且小鼠海马内血清素和去甲肾上腺素水平下降也得到改善,其分子机制与抑制NLRP3炎症因子的激活和减少IL-1β的产生相关[61]。ZHANG 等[3]从白术中分离得到系列化合物,并通过生物测试发现这些成分对1-甲基-4-苯基吡啶离子诱导的SH-SY5Y细胞损伤具有保护作用。

2.6 对免疫系统的作用白术能够改善机体免疫,其主要药效物质为多糖类成分。研究表明,白术多糖能刺激小鼠产生特异性IgG类抗体及非特异性交叉抗体[62-63]。在免疫抑制小鼠模型中,白术多糖不仅对白细胞数量及功能有正向促进作用,还能显著提高淋巴细胞功能[64]。郭志欣等[65]研究发现,白术多糖的纯化程度与脾淋巴细胞增殖具有一定关系,纯化程度高的多糖对小鼠脾淋巴细胞的增殖有促进作用。同时,白术还可以通过增强机体免疫而发挥抗肿瘤作用。关晓辉等[66]研究发现,白术挥发油可通过提高巨噬细胞活性,增强机体非特异性免疫功能,抑制癌细胞的生长。冯子芳等[67]研究发现,白术多糖可通过激活结肠癌模型小鼠原位移植瘤组织中的免疫细胞来抑制肿瘤生长。银瑞等[68]研究也发现,白术多糖能够增强肺癌模型大鼠机体免疫功能,抑制癌细胞增殖并诱导凋亡。此外,QIN等[69]研究发现,白术水提物还能提高接种口蹄疫疫苗小鼠的IgG及其亚型水平,促进淋巴细胞增殖,提高其体内IL-5和干扰素-γ水平,表明白术能特异性增强接种口蹄疫疫苗小鼠的免疫能力。

2.7 对子宫平滑肌的作用章小莉等[70-71]研究发现,白术对人晚孕子宫平滑肌细胞和 IL-6作用后的子宫平滑肌细胞钙依赖钾通道电流有直接的增强作用,可以抑制子宫平滑肌的收缩,且对IL-6作用后的子宫平滑肌细胞的抑制作用强于对正常子宫平滑肌细胞的抑制作用,这一研究为中药白术治疗早产提供了一定的理论基础。

2.8 降血糖作用白术具有降血糖作用,研究表明,白术多糖可以显著降低糖尿病大鼠的血糖水平,降低其饮水量、耗食量,提高胰岛素敏感指数,但其作用机制尚不明确[72-73]。白术内酯Ⅰ、Ⅱ可以通过激活AMPK和PI3K/AKT信号通路,增加小鼠骨骼肌C2C12细胞的葡萄糖摄入,从而产生良好的降糖效果[74]。

2.9 降血脂、抗动脉粥样硬化作用白术对高脂血症模型小鼠具有降血脂作用,其提取物通过降低磷酸化Akt水平抑制脂肪形成,降低小鼠体质量和血清中三酰甘油 (triacylglycerol,TG)水平,升高血清高密度脂蛋白胆固醇 (high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)/TG水平[75-76]。研究发现,白术内酯Ⅰ可抑制氧化修饰低密度脂蛋白诱导的血管平滑肌细胞的增殖和迁移,并降低炎症因子的产生和单核细胞趋化蛋白-1的表达,可用于治疗动脉粥样硬化[77]。

2.10 其他作用白术还具有保肝、抑制芳香化酶、抑制胆碱酯酶、减缓心率、增强软骨分化等作用。研究表明,白术多糖[78]及苍术酮[79]均有一定的保肝作用,其作用机制与抗氧化及抑制NF-κB有关。白术中的内酯类成分均能够抑制芳香化酶和乙酰胆碱酯酶的活性,可能成为酶抑制剂的先导化合物[80-81]。白术内酯Ⅰ、Ⅲ还可促进软骨分化,诱导间充质干细胞形成软骨细胞[82]。此外,白术中的双白术内酯对心房肌有负性肌力和负性频率作用,可显著降低豚鼠离体右心房肌的收缩力,同时减慢心率[83]。

3 结语

白术在我国资源丰富,药用历史悠久,对多种疾病皆有可靠疗效。随着科技进步,白术中的多种生物活性物质被鉴定,如倍半萜及内酯类成分、黄酮类成分、炔烃类成分、多糖类成分等,且含有多种微量元素和氨基酸。现代药理学研究证实了白术的多种药理活性,如调节胃肠道、调节泌尿系统、抗肿瘤、抗炎、增强免疫、改善神经系统、降血糖血脂等作用,对白术的开发利用具有指导意义。尽管近年来对白术的研究不断深入,取得不少进展,但仍存在一些不足。首先,白术常以生品入药发挥健脾化气的功效,其中挥发油具有较强的生物活性,疗效确切;但目前白术挥发油的药理活性报道多集中在抗肿瘤方面,缺乏对传统功效的研究。其次,现行《中国药典》中白术的质量标准只简单记载了定性鉴别,缺乏控制药材质量的指标性成分,应结合传统应用与现代研究为白术选取合适的质量标志物,建立并完善白术质量控制标准。另外,白术作为健脾益气、燥湿利水的要药,在临床实践中发挥巨大作用,但目前对白术的功效研究多基于提取物,化学物质基础不明确,缺乏深入的机制探讨,限制了白术应用的现代化发展。综上所述,未来对白术的研究应着眼于构建完善质量标准和深入探究作用机制,以期阐明其临床应用的科学内涵,从而指导中医临床用药,为白术的开发利用提供科学依据。