人类表皮生长因子受体-2低表达型乳腺癌的临床分子特征及药物治疗研究进展

程晓成，卫翀羿，隆建萍，马秀芬，毛红岩，独晓燕，曹廷宝

(甘肃省妇幼保健院/甘肃省中心医院乳腺与甲状腺外科,甘肃 兰州 730000)

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一,其发病率和病死率逐年攀升。据2021年癌症统计报告结果显示,乳腺癌的发病率位居世界第1位,病死率位居第2位[1]。因为乳腺癌是具有多种异质性亚型的疾病,同时也是乳腺腺上皮组织异常分化的恶性病变,所以其临床诊疗和预后差异较大[2-3]。目前,乳腺癌被划分为luminal A型、luminal B型、人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)过表达型(阳性型)和三阴型4种分子亚型,不同分子分型的乳腺癌细胞在增殖、凋亡、迁移、侵袭等方面存在明显差异[4-6]。加强对乳腺癌分子分型的相关研究可为乳腺癌的诊疗及预后提供依据。HER-2是一种酪氨酸激酶跨膜受体,HER-2蛋白存在于乳腺细胞表面,参与正常细胞生长,但如果异常扩增或过度表达,则可能导致肿瘤生长和扩散[7-8]。最初HER-2型乳腺癌有2个亚型,分别为HER-2阳性型乳腺癌和HER-2阴性型乳腺癌。在所有确诊的乳腺癌患者中,HER-2阳性型乳腺癌占15%～30%,该类型乳腺癌侵袭性极强,患者预后往往较差[9-10]。随着抗HER-2药物的出现,HER-2阳性型乳腺癌患者的生存期得到了延长,预后也得到了极大的改善[11]。目前,乳腺癌组织中HER-2表达水平的检测有基因诊断和蛋白检测2种。HER-2基因主要采用荧光原位杂交法(fluorescence in situ hybridization,FISH)进行检测,HER-2蛋白表达主要采用免疫组织化学检测法(immunohistochemistry assay,IHC)[12]进行检测。目前,临床上常使用IHC联合FISH去评估HER-2的表达状态,IHC结果有4种,即HER-2蛋白表达强阳性(3+)、中阳性(2+)、阳性(1+)、阴性(0);FISH结果有2种,即HER-2基因扩增(阳性)和无扩增(阴性)。由于最初对HER-2低表达的定义不明确,导致在很长一段时间内都将HER-2低表达型(IHC 1+或IHC 2+且FISH阴性)乳腺癌诊断为HER-2阴性型乳腺癌。

目前,关于HER-2低表达型乳腺癌患者治疗及预后的研究和流行病学资料有限,大部分关于HER-2低表达型乳腺癌的临床研究处于临床Ⅰ期或Ⅱ期。有研究表明,HER-2低表达型乳腺癌患者可能从新型抗HER-2抗体-药物偶联物治疗中获益,这或许会对HER-2型乳腺癌分为HER-2阳性型与HER-2阴性型的二分法提出一些质疑[13-14]。鉴于此,2021年中国肿瘤学会发布的《乳腺癌诊疗指南》在原有HER-2阴性定义的基础上,将IHC 1+或IHC 2+且FISH阴性的患者定义为HER-2低表达,而IHC结果显示HER-2蛋白表达阴性(0)定义为HER-2阴性[15]。随着靶向药物的应用及检测技术的不断提高,HER-2低表达型乳腺癌已逐渐进入人们的视野。因此,本文就HER-2低表达型乳腺癌的临床分子特征、药物治疗策略及预后方面的研究新进展进行综述,以期为HER-2低表达型乳腺癌的后续研究提供理论依据。

1 HER-2低表达型乳腺癌的临床分子特征

HER-2受体主要位于细胞膜,与表皮细胞生长因子(epidermal growth factor,EGF)配体结合后可发生二聚化反应,并引发细胞膜内侧酪氨酸残基磷酸化,激活下游信号通路,进而调节细胞的增殖、分化、迁移及侵袭等多种生理过程[8]。虽然HER-2低表达型乳腺癌细胞膜表面的HER-2蛋白含量较低,但HER-2低表达型和HER-2阳性型乳腺癌的临床特征有一定的相似性。 研究表明,HER-2低表达型乳腺癌患者初次就诊时原发肿瘤一般较大,组织学分级较高,多数伴有腋窝淋巴结转移,提示HER-2低表达型乳腺癌的预后可能较差[16-17]。按照美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)指南中对HER-2低表达型乳腺癌的定义,粗略估计该类型约占所有乳腺癌分子分型的45%～55%[18]。国外有研究显示,乳腺癌患者中42%～50%为HER-2低表达型乳腺癌[16];国内有研究显示,乳腺癌患者中约54%为HER-2低表达型乳腺癌[19]。由此可见,在乳腺癌患者中HER-2低表达型占比相对较高。

HER-2低表达型和HER-2阴性型乳腺癌的生物学特性有诸多不同,但临床上对二者的治疗策略基本一致。有研究对HER-2低表达型和HER-2阴性型乳腺癌患者的55种基因进行分析,结果发现,有34种(61.8%)基因出现差异表达,其中14种基因在HER-2低表达型乳腺癌患者中显著下调,20种基因显著上调[20]。ZHANG等[21]对774例乳腺癌患者进行高通量测序,结果显示,HER-2过表达和HER-2低表达型乳腺癌患者与HER-2阴性型乳腺癌患者有不同的基因突变特征。DENKERT等[22]研究显示,HER-2低表达型乳腺癌可以通过标准化IHC确定为新的乳腺癌亚群, HER-2低表达型乳腺癌具有特定的生物学特性,在治疗和预后的反应上与HER-2阴性型乳腺癌有较大差异;该研究还发现,HER-2低表达主要在激素受体阳性乳腺癌患者中富集,而HER-2阴性主要在三阴性乳腺癌患者中富集,与其他学者的结果一致[20,23]。DIECI等[24]研究表明,尽管HER-2低表达型乳腺癌保留了独特的生物学特征,但这些生物学特性的复杂性和异质性仍未被阐明,并且尚缺乏支持HER-2低表达作为乳腺癌一个独立亚型的可靠证据。

综上,虽然HER-2低表达型乳腺癌有了明确的定义,但其能否作为HER-2型乳腺癌的另一个新亚型,目前的研究结果存在不一致性,需要进一步研究来论证。

2 HER-2低表达型乳腺癌的药物治疗策略

因为HER-2低表达型乳腺癌HER-2蛋白表达量低,所以对传统的抗HER-2靶向药物治疗不敏感。目前,曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、恩美曲妥珠单抗等在HER-2阳性乳腺癌患者中取得了良好的临床疗效,但对HER-2低表达型乳腺癌患者的治疗效果尚不明确。而近期研发现的德喜曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan,T-Dxd)、免疫原性肽(neelipepimut,NPS)与辅助粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)联合(NPS+GM-CSF)、泽尼达妥单抗(ZW25)以及一些尚处于实验研究的药物均对HER-2低表达型乳腺癌表现出了潜在的治疗效果。

曲妥珠单抗是首个用于HER-2阳性乳腺癌的靶向药物。有研究发现,HER-2蛋白表达阳性的乳腺癌细胞膜上存在(50～100)万个HER-2受体分子,而HER-2低表达和HER-2阳性乳腺癌的临床特征有一定的相似性,因此,HER-2低表达型乳腺癌患者也可能是抗HER-2治疗的潜在受益者[25]。PEREZ 等[26]研究结果也显示,HER-2低表达型乳腺癌患者可从曲妥珠单抗联合化学治疗中获益。但也有研究得出了与之相反的结果,FEHRENBACHER等[27]研究结果显示,HER-2低表达型乳腺癌(IHC 1+或IHC 2+)患者未能在曲妥珠单抗治疗中获益,因此,该研究不推荐对HER-2低表达型乳腺癌患者进行HER-2靶向治疗。帕妥珠单抗能竞争性抑制HER-2与HER-3形成异源二聚体,从而提高曲妥珠单抗的抗肿瘤效应。帕妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌中表现出良好的抗肿瘤效果,但单独使用帕妥珠单抗在HER-2低表达型乳腺癌患者中未显示出疗效[28]。有研究表明,吉西他滨可能会诱导HER-2基因上调,使一些HER-2低表达型乳腺癌患者成为潜在的恩美曲妥珠单抗治疗的对象[29],但该研究还停留于细胞水平,尚需进一步的临床研究来验证。DI LEO等[30]研究显示,拉帕替尼不能提高HER-2阴性(IHC 1+或2+且FISH阴性)晚期乳腺癌患者的临床疗效。PRESS等[31]研究显示,拉帕替尼不能延长HER-2蛋白表达大于0或FISH阴性的乳腺癌患者的无进展生存时间。分析上述2项研究中不同HER-2蛋白表达水平患者所占比例发现,IHC 1+者99例,IHC 2+者36例,IHC 3+者8例,可见大部分是HER-2低表达型乳腺癌患者。因此,曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗及拉帕替尼作为治疗HER-2低表达型乳腺癌的靶向药物有待进一步商榷。

有研究表明,新型的HER-2靶向抗体-药物偶联物T-Dxd 不仅对HER-2阳性的肿瘤细胞具有细胞毒性作用,对HER-2低表达型乳腺癌患者也有潜在的治疗作用[13,32]。原因可能有以下4点[33]:(1)T-Dxd能荷载更多的细胞毒药物,药物抗体比可达 81;(2)T-Dxd 细胞毒药物和单克隆抗体连接子可切割,细胞毒药物可于肿瘤微环境中释放,杀伤 HER-2 阴性乳腺癌细胞;(3)已经死亡的肿瘤细胞会释放细胞毒药物到肿瘤微环境,继续发挥抗肿瘤作用;(4)在乳腺癌既往治疗中不会使用T-Dxd荷载的拓扑异构酶抑制剂类细胞毒药物,因此晚期乳腺癌细胞往往对其敏感。基于以上原因,T-Dxd 可以发挥有效、安全的致死效应,从而对 HER-2 低表达型乳腺癌患者产生治疗作用。有研究发现,T-Dxd治疗HER-2低表达型乳腺癌患者的总体应答率为38.5%[34]和37.0%[13]。ZW25是一种新的双特异性抗体,可同时结合曲妥珠单抗结合域ECD4和帕妥珠单抗结合域ECD2, ZW25对HER-2低表达型乳腺癌的抗肿瘤活性强于曲妥珠单抗[35];在国内该药已进入Ⅲ期临床研究阶段。

有研究发现,NPS+GM-CSF能使HER-2低表达型乳腺癌患者体内产生强大的免疫反应,进而发挥抗肿瘤作用,虽然曲妥珠单抗和NPS+GM-CSF作为单药在HER-2低表达型乳腺癌中抗肿瘤效果不明确,但这二者联合使用可能会产生协同抗肿瘤作用[36]。CLIFTON等[37]对275例HER-2低表达型或三阴性乳腺癌患者进行1 a的曲妥珠单抗治疗,然后将患者分为NPS+GM-CSF组(n=136)和GM-CSF组(n=139),继续治疗25个月后发现,2组HER-2低表达型乳腺癌患者的无病生存期比较差异无统计学意义,NPS+GM-CSF组三阴性乳腺癌患者的无病生存期较GM-CSF组有所改善。此外,还有一些正处于研究阶段的针对HER-2低表达型乳腺癌的药物,包括ADC类如RC48、单克隆抗体类药物如玛格妥昔单抗、肿瘤疫苗类如GP2、双特异性抗体类如ZW49等,这些药物在临床前期及初期均对HER-2低表达型乳腺癌表现出了较好的治疗效果[18]。期待这些研究结果的公布,以期为HER-2低表型乳腺癌的靶向治疗提供更多依据。

3 HER-2低表达型乳腺癌的预后

目前,HER-2低表达型乳腺癌患者整体预后较差。由于雌激素受体和HER-2通路之间存在串扰,当HER-2蛋白表达水平升高时可能会提高激素受体阳性乳腺癌的侵袭性和内分泌抵抗[38-39]。GILCREASE 等[40]研究结果显示,HER-2蛋白低水平表达(IHC ≥1+)与乳腺癌预后不良相关。EGGEMANN等[17]研究显示,在对其他预后因素进行校正后,HER-2(2+)状态仍是影响激素受体阳性乳腺癌患者无病生存期的不利因素。IGNATOV等[41]研究显示,与HER-2 (0)和(1+)状态相比,HER-2 (2+)表达的乳腺癌表现出较强侵袭性,患者生存率较低;在中度分化的乳腺癌患者中,HER2+状态与较短的中位总生存期相关。KIM等[42]研究结果显示,HER-2 (2+)且FISH阴性是>55岁的激素受体阳性早期乳腺癌和转移乳腺癌患者预后不良的独立影响因素。DENKERT等[22]研究报道,在激素受体阳性患者中,HER-2低表达型乳腺癌患者给予新辅助化疗后的病理完全缓解率低于HER-2阴性患者;虽然在三阴性乳腺癌患者中HER-2状态和病理完全缓解之间无显著相关性,但HER-2低表达患者的无病生存期和总生存期长于HER-2阴性(IHC 0)患者。因此,新型HER-2靶向抗体-药物偶联物的临床疗效需要在激素受体阳性乳腺癌患者中进行临床验证。

有研究表明,从原发肿瘤到复发转移这个疾病过程中,乳腺癌组织中HER-2低水平表达往往表现出高度的不稳定性,这也决定了该类型肿瘤的预后存在可变性[23]。尽管这类乳腺癌患者的预后存在可变性,但上述的多项研究均倾向于预后不良。因此,推测HER-2状态的变化是影响乳腺癌患者复发及转移的重要因素。

4 总结

本文对HER-2低表达型乳腺癌的临床分子特征、药物治疗策略及预后3个方面的研究进行了梳理。随着人们对乳腺癌中HER-2表达水平研究的不断深入,以及不断研发的新药物显示出对HER-2低表达型乳腺癌潜在的临床疗效,使得越来越多的专家倾向于将HER-2低表达划分为一个独立的新亚型。目前HER-2低表达型乳腺癌患者的预后存在多变性,未来随着对这类亚群的更深层次的研究及药物的使用,HER-2低表达型乳腺癌患者的预后将得到改善。