白桦脂醇的药理作用研究进展

黎舒心，金成浩

（1.东北林业大学林学院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江八一农垦大学生命科学技术学院，黑龙江 大庆 163319）

白桦（Betula platyphylla Suk.）是桦木科（Betulaceae）桦木属（Betula）植物，其树皮成分复杂，药理活性多样。白桦脂醇（betulin）广泛存在于酸枣仁、石榴树皮、白桦树皮等物质中[1]，属于羽扇豆烷三萜类化合物，其在保护心肌细胞、抗辐射、抗疲劳、耐缺氧、抗炎以及抗癌方面均有具有良好的药理作用[2-6]。笔者通过查阅整理国内外发表的有关文献，对白桦脂醇药理作用的研究进展情况进行整理分析，以期为白桦脂醇的深入研究及开发利用提供理论依据。

1 白桦脂醇对酒精性肝损伤的保护作用

肝是酒精代谢的主要器官，过量饮酒可能导致不同程度的肝损伤。酒精性肝病是因长期饮酒引起的肝脏损害性病变，包括酒精性脂肪肝（AFL）、酒精性肝炎（AH）、酒精性肝纤维化（AF）及酒精性肝硬化（AC）。随着我国经济增长和百姓饮食结构的改变，酒精性肝病的发病率及死亡率均呈上升趋势，仅次于病毒性肝炎。酒精性肝病发病机制比较复杂。在肝脏代谢过程中，乙醇会产生自由基，该自由基会破坏细胞膜及细胞器，使清除自由基的酶，如SOD、GSH-Px、GST 等失活，最终导致肝细胞损坏和肝功能受损。

张桂英等[7]研究发现，在人体内抗氧化系统中，以谷胱甘肽（GSH）和丙二醛（MDA）为代表的物质，可以抵抗酒精对肝脏的损伤。其中GSH 的含量代表肝脏在受损时的抗氧化能力，MDA 含量反映机体脂质过氧化速率、强度和对呼吸链的酶的损伤程度。狄英波等[8]研究发现，用40 mg/kg·d 白桦脂醇处理酒精灌胃的大鼠后，大鼠血清中谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转移酶（GGT）的活性明显高于模型组，说明白桦脂醇可以通过提高酶活性、清除自由基以及保护细胞膜细胞器完整性，对酒精性肝损伤起到保护作用。此外研究中还发现，经白桦脂醇处理后的肝组织中MDA、自由基等物质含量降低，GSH 含量上升，说明白桦脂醇还可以抑制抗氧化反应。吴光健等[3]研究发现，通过白桦脂醇处理酒精灌胃的大鼠后，大鼠肝部血清中甘油三酯含量下降，说明白桦脂醇可以通过降低高甘油三酯的含量，抑制脂肪肝的形成，从而保护肝组织。

2 白桦脂醇对受损心肌细胞的保护作用

2.1 对心肌细胞炎症的抑制作用

心肌缺血再灌注损伤（MIRI）是一种因心肌组织长时间缺血，恢复灌血后造成心肌细胞功能障碍或结构被破坏，且在随后的血液灌注时会进一步诱发炎症反应的现象。引发心肌细胞炎症的机制很广泛，多种因素的刺激都可促进促炎症细胞因子分泌，进而导致NF-κB 传导信号的激活，最终导致炎症病情加重，心肌细胞进一步受损。

张思彦等[5]通过利用100 mg/L 白桦脂醇预处理大鼠心肌组织的研究发现，白桦脂醇可以提高肌酸磷酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）的活性，说明白桦脂醇预处理可以减轻大鼠心肌炎症反应并保护大鼠心肌细胞。此外，张思彦等[5]通过利用白桦脂醇处理AC16 心肌细胞的研究发现，白桦脂醇激活了细胞因子信号转导抑制分子（SOCS3）和抗凋亡蛋白（Bcl-xL）的表达，且使细胞内信号转导及转录激活因子3（STAT3）的磷酸化水平升高。STAT3 是STAT 家族成员之一，可对多种细胞因子、生长因子等信号进行响应，并激活下游基因的表达。它也参与多种心脏生理病理活动，如：心肌细胞存活、心肌血管再生等。若STAT3 缺乏，则会引起心肌细胞炎症，增加心功能衰竭的发病率。以上实验结果表明，白桦脂醇可通过激活STAT3 信号通路、NF-κB信号通路及其相关因子的表达，抑制AC16 心肌细胞炎症。

2.2 对心肌细胞自噬的抑制作用

细胞自噬是对于个体生存发育、机体稳态有重要作用的一种降解途径。细胞通过清除体内受损的细胞器和异常的蛋白质，调节物质代谢平衡，在免疫、肿瘤、炎症、心血管疾病中发挥着关键作用。晚期糖基化终产物（AGEs）是糖尿病血管并发症中一大产物，而AGEs 及其受体通过相互作用，导致体内氧化应激，促进炎性反应，损伤组织细胞，进而导致细胞自噬水平升高。

罗萍等[9]在研究白桦脂醇对AGEs 诱导的H9C2 心肌细胞自噬的影响中发现，当心肌受损时，心肌酶谱系列的酶浓度会有不同程度的升高，所以常用心肌酶谱来检测心肌细胞的损伤情况。心肌酶谱中的Mb、CK-MB 和cTnI是常见的心肌损伤标记物。Beclin1、P62 和LC3 是自噬发生过程中的3 个重要蛋白。Beclin1 是酵母自噬相关基因的同源基因，在自噬过程中，Beclin1 与其他自噬相关基因形成复合物，调控自噬的起始阶段。P62 与LC3 形成复合体，在自噬过程中被降解，因此，LC3II/LC3I 的比值和P62的含量可以标志自噬发生。

此外，罗萍等[9]用白桦脂醇与AGEs 处理后的H9C2细胞与用AGEs 单独处理后的H9C2 细胞相比较发现，白桦脂醇与AGEs 处理后的H9C2 细胞增殖倍数降低，Mb、CK-MB 和cTnI 的表达升高。在经白桦脂醇与AGEs 处理过的H9C2 细胞发生自噬过程中，Beclin1 蛋白的表达量升高，P62 蛋白的表达量下降，而LC3II 蛋白表达水平的下调和LC3I 蛋白表达水平的上调，使LC3II/LC3I 显著下降。以上试验结果说明白桦脂醇可抑制AGEs 诱导的心肌细胞自噬，缓解心肌细胞损伤。

3 白桦脂醇的抗癌作用

癌症（Cancer）是严重威胁人类健康安全的疾病，在全部疾病死亡率排名中仅次于心脑血管疾病，居第2 位。我国每年因癌症死亡的人数高达130 万人。目前，癌症治疗手段仍以手术和化疗为主。化疗虽能一定时间延长患者生存时间，但其存在不良反应强、毒副作用大等诸多问题，严重影响患者手术后的生活质量。因此，研发一种高效、安全的天然抗癌药物迫在眉睫。研究发现，白桦脂醇在抗癌方面具有药效良好、安全无毒、价格低廉等优点，可有效抑制多种癌细胞的增殖并诱导癌细胞凋亡。

3.1 对食管癌细胞的抑制作用

食管癌是一种常见的消化道疾病，是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，每年因食管癌死亡的人数高达15 万人。由于食管癌早期症状表现不明显且诊断手段具有一定的局限性，因此食管癌确诊时大多已处在中晚期阶段。

蔡唯佳等[10]利用不同浓度的白桦脂醇处理食管癌EC109 细胞后，测定细胞生长抑制率发现，EC109 细胞生长抑制率随白桦脂醇浓度的升高而上升。经白桦脂醇处理过的EC109 细胞形态出现明显变化，细胞发生肿胀，细胞边界不清。且白桦脂醇浓度越高，细胞形态变化越明显，甚至成片脱落，证明白桦脂醇对食管癌细胞具有良好的生长抑制和杀伤作用。

3.2 对胃癌细胞的抑制作用

胃癌是一种起源于胃黏膜上皮消化道肿瘤疾病。在我国，胃癌发病率较高且有明显的地域性差别，西北与东部沿海地区的胃癌发病率较南方地区更高。由于饮食结构的改变、工作压力的增大等原因，目前胃癌的发病呈现年轻化趋向。

张玉等[4]研究发现，用50 μmol/L 白桦脂醇处理胃癌MGC-803 细胞时，MGC-803 细胞活性降低。此外，利用不同浓度的白桦脂醇处理胃癌细胞0～4 d 后发现，细胞增殖数量有不同程度的降低，且作用效果呈现时间与剂量依赖性，说明白桦脂醇对胃癌细胞具有良好的增殖抑制作用。进一步用不同浓度（20、50 μmol/L）白桦脂醇处理胃癌细胞48 h 后，通过蛋白质免疫印迹法检测Ki67 和PCNA的蛋白表达，发现其蛋白表达水平降低，说明白桦脂醇可以有效抑制Ki67 和PCNA 蛋白的表达。此外，张玉等[4]研究还发现，白桦脂醇处理过的胃癌细胞中PI3K 和p-AKT蛋白的表达水平均降低，进而诱导胃癌细胞的凋亡，说明白桦脂醇诱导细胞凋亡与抑制PI3K/AKT 通路有关。

3.3 对宫颈癌细胞的抑制作用

宫颈癌是一种常见的女性生殖系统恶性肿瘤，多发于50～55 岁女性，发病率逐年增高。中国每年新发宫颈癌病例约13 万人，位居引发女性癌症死亡病因的第2 位。

MIF 是先天免疫的调节因子，通常在浸润性宫颈癌组织中呈高表达。VEGF-C 是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，可促进宫颈癌细胞的转移。p53 蛋白参与抑制肿瘤细胞的增殖和分裂。黄姗等[11]利用浓度分别为50、100、200 mg/kg 的白桦脂醇处理小鼠，并测定小鼠的抑瘤率、胸腺指数、脾指数，发现小鼠的胸腺指数、脾指数和细胞凋亡率均升高。进一步利用苏木精-伊红将小鼠肿瘤组织染色，在光学显微镜下观察小鼠肿瘤组织，发现肿瘤组织发生大量坏死的情况。并通过利用蛋白质免疫印迹法检测小鼠肿瘤组织中VEGF-C、MIF 和p53 蛋白的表达水平，结果发现，肿瘤组织中MIF 和VEGF-C 蛋白的表达水平下降，p53 蛋白的表达水平升高。说明白桦脂醇通过抑制MIF 和VEGF-C 蛋白表达和提升p53 蛋白表达，最终抑制肿瘤生长。

3.4 体内抗肿瘤作用机制

宋添添等[2]对小鼠进行不同浓度的白桦脂醇处理后，测定白桦脂醇对荷瘤小鼠抑瘤率、脾指数、腺指数、T 淋巴细胞转化功能、NK 细胞杀伤活性的影响，发现白桦脂醇处理后荷瘤小鼠的T 淋巴细胞转化功能增强，NK 细胞活性也随之增加，说明白桦脂醇能通过提高T 细胞转化功能和NK 细胞杀伤活性，激活免疫系统，进而抑制肿瘤增殖。此外，白桦脂醇对荷瘤小鼠的肿瘤生长抑制率高达51.31%，也说明白桦脂醇可以良好的抑制肿瘤生长作用。

5 小结与展望

白桦脂醇作为一种从桦树皮中提取的天然化合物，具有来源丰富、低毒性等优点。因其具备多种药理活性，如良好的抗癌、治疗酒精性肝病、消炎及抗疲劳等作用，目前已成为中药研究领域的热点之一。在药物开发中，白桦脂醇丰富的药理活性避免了作用机制单一、易产生耐药性的弊端。但是，白桦脂醇作为一种新型的天然化合物，对其分子作用机制的研究尚不全面。因此，需要从细胞和分子水平上开展更深入的研究，为白桦脂醇药理作用的研究和应用开发奠定坚实的理论基础。