脑源性神经营养因子与抑郁症的关系研究进展

王 琳，岳学强，钱佳蕾，原立乾，郭丁文，王政清，马建军

(1.新乡医学院,河南 新乡 453003;2.新乡医学院基础医学院大体形态学实验室,河南 新乡 453003)

抑郁症是一种以情绪低落、思维缓慢、认知功能下降等为特征的精神障碍疾病[1]。据世界卫生组织统计,全球已有逾2.6亿人受到抑郁症困扰;目前,抑郁症已成为世界第四大负担疾病,预计到2030年其可能占据世界疾病负担的首位[2]。迄今为止,研究者提出了几种有关抑郁症发生机制的假说,其中神经营养因子假说是具有代表性的一种[3]。脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是在人脑中发现的一种重要的神经营养因子,主要由神经元和神经胶质细胞分泌,在神经元的存活与分化、轴突生长、突触可塑性、血管生成以及促进学习、调控个体情绪和记忆中发挥重要作用[4]。本文就近年来国内外对BDNF与抑郁症的关系以及其信号通路在抑郁症发病和治疗中作用机制的研究进展进行综述,旨在为抑郁症的诊断和治疗研究提供参考。

1 BDNF与抑郁症的关系

正常情况下,BDNF在海马、前额叶皮质等与情绪相关的脑区中含量较高[5]。临床研究表明,抑郁症患者的海马及前额叶皮层中BDNF含量降低,其中海马中BDNF含量下降更为显著,且海马体积减小、CA3区神经元增殖减少、齿状回区神经细胞凋亡与BDNF含量减少密切相关[6]。NA等[7]比较了复发性抑郁症患者与健康人体内BDNF启动子甲基化情况和皮质厚度,结果发现,重度抑郁症患者前额叶皮质、左侧枕叶皮质、楔前叶中BDNF启动子甲基化程度增加,且这些区域的皮层变薄。有研究报道,前额叶海马结构损伤萎缩是抑郁症患者发生注意力、信息处理和记忆缺陷的主要原因[8-9]。以上这些研究表明,BDNF与抑郁症密切相关,且其水平降低可能通过降低相关大脑区域神经元的突触可塑性,使认知功能下降,情绪调控能力减弱,负性情绪持续累积,从而影响抑郁症的发生发展。

BDNF可以穿过血脑屏障,且抑郁症患者血清中BDNF水平明显降低,因此,认为外周血中BDNF水平与抑郁症的发生、发展有关;然而也有研究表明,仅以BDNF作为生物标志物诊断抑郁症可能存在一定局限性,故将研究方向投向了前体BDNF(pro brain-derived neurotrophic factor,proBDNF),proBDNF可在蛋白水解酶作用下裂解为成熟BDNF(mature brain-derived neurotrophic factor,mBDNF)[10]。乔卉[11]研究了慢性应激刺激后不同时间段的proBDNF、mBDNF水平,发现在刺激进行到第3周时,proBDNF/mBDNF的比值明显升高,抑郁样行为开始出现,说明proBDNF/mBDNF 的比值变化是抑郁样行为的关键因素。此外,研究发现,治疗初期重度抑郁症患者的血清和外泌体中proBDNF/mBDNF比值高于对照组,且这一比值随着患者症状的改善而降低[12-13],提示proBDNF/mBDNF可作为判断抑郁症的指标,在临床中也可以考虑通过调节proBDNF/mBDNF比值进行抗抑郁治疗。

LU等[14]研究发现,在海马中,mBDNF与酪氨酸激酶受体B(tyrosine kinase receptor B,TrkB)受体结合,正向调节突触结构,促进细胞存活、突触形成,并介导长时程增强(long-term potentiation,LTP);而proBDNF与p75神经营养素受体(P75 neurotrophic factor receptor,p75NTR)结合,负向调节突触结构,促进细胞凋亡并介导长时程抑制(long-term depression,LTD)。BDNF与很多分子如TrkB、p75NTR、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α和可调节Ⅲ型纤连蛋白组件包含蛋白5组成通路[15],与抑郁症密切相关。

2 BDNF相关通路在抑郁症和抗抑郁治疗中的作用机制

2.1 BDNF/TrkB相关通路

mBDNF与高亲和力受体TrkB结合,诱导配体受体二聚化和受体胞内激酶结构域酪氨酸残基的自磷酸化,进而激活细胞下游3条信号通路:磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)信号通路、丝裂原蛋白活化激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路和磷脂酶Cγ(phosphoinositide specific phospholipase Cγ,PLCγ)/三磷酸肌醇(inositol-1,4,5-trisphosphate,IP3)/钙调素依赖蛋白激酶(calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ,CaMKⅡ)信号通路[16]。这些通路下游的分子与一些重要的神经受体、蛋白激酶和信号分子相互作用,主要参与合成或激活正向调节LTP的蛋白,进而诱导或维持LTP,从而起到抗抑郁作用。

2.1.1 PI3K/PKB通路

PI3K将磷脂酰肌醇二磷酸催化为磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸,后者通过与下游靶点分子PKB的PH结构域结合使PKB活化。该通路可激活环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB),而CREB是调节中枢神经系统功能的一种重要的核转录激动因子,是许多信号转导通路的一个交汇点,在调节神经元的生长和突触的可塑性中发挥重要作用[17]。有研究发现,曲唑酮等抗抑郁药物可上调CREB表达,使其下游的BDNF及其受体TrkB增加[18],故CREB可能与BDNF及其受体TrkB之间存在正反馈作用,CREB有望成为抗抑郁治疗的靶点。

此外,PI3K/PKB通路还可以活化哺乳动物雷帕霉素靶点,后者可激活下游的真核细胞始动因子4E结合蛋白1(4E binding protein 1,4EBP1)、p70 S6激酶(p70 S6 kinase,S6K)和突触后密度蛋白(post-synaptic density protein 95,PSD-95)[19]。4EBP1可促进树突上与LTP密切相关的蛋白翻译,进而参与LTP的诱导和维持[20]。S6K1可增加突触的数量,并缓解慢性应激引起的快感缺乏[21];而海马S6K1水平的降低可导致海马中神经发生缺陷和齿状回神经元的全面萎缩有关,会增加类似焦虑的行为[22]。PSD-95可以激活N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)并与其结合,PSD-95还可以募集NMDAR并介导其锚定于突触后膜,从而发挥抗抑郁作用[23]。目前使用的多种抗抑郁药如金丝桃素等可以提高海马及前额叶皮质中的PI3K和PKB水平[24]。以上研究均提示,PI3K/PKB通路可作为抗抑郁治疗的重要靶点,其作用机制可为抗抑郁药物的研发提供思路。

2.1.2 MAPK通路

MAPK为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的重要成员,广泛存在于神经细胞中,在成年哺乳动物大脑的有丝分裂后神经元中表达,以转录依赖或转录不依赖的方式响应突触输入的变化,调节神经元活动和突触的可塑性,在增殖细胞中发挥调节细胞生长、分化和存活的作用[25]。MAPK信号通路通过小GTP酶、MAPK激酶激酶、MAPK激酶和 MAPK等实现级联激活。细胞外信号激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)1/2是MAPK的一种亚型。在BDNF与TrkB结合后,MAPK级联激活,其中ERK途径是表征最好的信号转导途径之一,大脑中这一环路易受慢性应激压力的攻击,提示该通路可以作为抗抑郁治疗的潜在靶点[26]。DWIVEDI等[27]研究发现,与对照组相比,自杀患者死后各脑区域中ERK1/2 mRNA和蛋白水平的表达以及前额叶皮层和海马中ERK1/2激酶活性都有所降低。以上研究均表明,MAPK信号通路参与调控抑郁症情绪和认知功能障碍。

LU等[28]研究发现,ERK1/2激活引起的BDNF合成有助于脂多糖在慢性应激动物中发挥抗抑郁作用;因此,可以推测ERK信号通路与BDNF之间可能存在一个正反馈调节环路来发挥抗抑郁作用。除此之外,YAN等[25]研究发现,柴胡疏肝散可改善慢性应激大鼠抑郁和认知功能,其与氟西汀联合应用可通过BDNF-ERK-CREB来增强抗抑郁作用,增加海马组织和前额叶皮质中内质网转录和蛋白磷酸化水平。方足兵等[29]也通过实验证明,四逆散可上调大鼠海马中神经递质水平,促进ERK-CREB-BDNF信号通路磷酸化激活,进而改善大鼠抑郁样行为。以上研究说明,MAPK通路作为重要的药物靶点有广泛的应用前景。

2.1.3 PLCγ/IP3/CaMKⅡ通路

TrkB可激活PLCγ1,后者可水解磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸生成IP3和二酰基甘油,IP3促进Ca2+从钙库释放,进而导致CaMKⅡ激活[30]。活化的CaMKⅡ可在Ca2+钙调素复合物介导下与NMDAR结合,在突触上累积,增加神经元数目、提高突触密度并促进突触结构成熟,在维持正常LTP中发挥重要作用[31-32]。此外,CaMKⅡ还可通过 T286位点磷酸化自激活;有研究表明,氯胺酮通过促进并维持T286位点的磷酸化来发挥抗抑郁作用[33],提示临床上有通过此机制来开发靶向抗抑郁药物的可能。NMDAR由基本亚基NR1和调控亚基NR2组成[34],目前对NR2A和NR2B的研究较多。在生理条件下,NMDAR与CaMKⅡ、PSD-95和一氧化氮合酶结合,可激活下游的ERK2,进而激活CREB;而在病理状态下,NR2B占优势,其过度激活会使ERK2失活,无法激活CREB,导致BDNF合成与分泌减少,从而促进神经细胞凋亡[35]。另外,在病理条件下NR2B还会触发细胞破坏性通路,且在突触外的激活与兴奋毒性有关[36]; JIANG等[37]研究也表明,NR2B增加过度会导致Ca2+大量进入神经元内,造成钙超载,进而抑制LTP,产生抑郁样作用。以上研究提示,可通过减少NR2B水平或抑制其活性来治疗抑郁症。

2.2 BDNF/p75NTR相关通路

p75NTR是肿瘤坏死因子受体家族成员,抑郁症患者的proBDNF/p75NTR复合体水平上调,抑郁症模型小鼠p75NTR基因转录的mRNA随 Bdnf和TrkB转录的mRNA减少而增加[38],表明p75NTR参与抑郁症的病理发展。proBDNF与p75NTR结合后激活转录因子核因子B(nuclear factor-kappa B,NF-κB)通路、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)通路、神经酰胺通路等多种通路。这些通路主要通过影响BDNF的生成、介导神经元的凋亡、引发神经炎症等产生LTD,进而调控抑郁症的发展[39]。

2.2.1 NF-κB通路

BDNF结构域与p75NTR结合后,NF-κB被激活并调节神经元轴突生长、细胞存活和成熟神经系统的突触可塑性,同时导致Bdnf转录,合成的BDNF释放到突触进一步激活BDNF/TrkB信号,产生正反馈效应,发挥抗抑郁作用[40]。而在病理情况下proBDNF和p75NTR亲和力增加,NF-κB通路被过度激活,诱发神经炎症、诱导神经元凋亡并降低BDNF在海马中的水平[41],与抑郁症的发生可能有密切关系。有研究发现,应用伊布替尼可以抑制NF-κB磷酸化,减轻神经炎症[42],但伊布替尼治疗抑郁症的临床效果还有待商榷。

2.2.2 JNK通路

分栋蛋白sortilin是囊泡分拣因子10受体家族中一员,proBDNF/p75NTR/sortilin结合复合物通过激活JNK通路诱导转录因子c-Jun的表达,c-Jun易位至细胞核诱导BH3-only基因合成促凋亡蛋白,从而引发线粒体外膜启动半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3途径诱导神经细胞凋亡、抑制神经突触再生[43]。也有研究发现,使用神经降压素阻断proBDNF与p75NTR-sortilin的特异性结合或干预proBDNF/p75NTR/sortilin和mBDNF/TrkB信号通路之间的平衡,可达到抗抑郁效果[44]。以上研究表明,JNK信号通路在抑郁症中扮演着关键角色,因此,针对JNK通路的靶向药物可能具有抗抑郁作用。

2.2.3 神经酰胺通路

经过proBDNF的激活,p75NTR可激活浆膜内表面的神经鞘磷脂酶,神经鞘磷脂在该酶作用下水解为神经酰胺。有研究发现,抑郁症患者神经酰胺明显增多,而神经酰胺可以通过诱导细胞凋亡、影响下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴、引起神经炎症、导致线粒体功能障碍等多种方式诱发抑郁样行为[45]。神经酰胺诱发抑郁样行为的2个重要机制为:(1)神经酰胺可激活下游多种蛋白磷酸酶、蛋白激酶C、组织蛋白酶D等共同发挥促进细胞凋亡作用,影响神经元的生成和存活,从而诱发抑郁样行为[46];(2)HPA轴起到维持中枢内分泌系统稳态的作用,神经酰胺可减弱海马对HPA轴的抑制作用,HPA轴过度激活并产生过多的糖皮质激素会影响神经元存活和突触可塑性[47],与抑郁症的发生发展密切相关。因此,降低神经鞘磷脂酶活性或抑制神经酰胺可作为临床治疗抑郁症的新思路。

3 结论

抑郁症严重影响患者生活质量,临床上开发靶向抗抑郁药物迫在眉睫,但其发病机制尚未完全明确。神经营养因子学说在很大程度上解释了抑郁症发生发展的机制,其中BDNF作为神经营养因子家族的一大成员,在抑郁症中的作用逐渐被临床医生重视,BDNF及其信号通路成为抗抑郁治疗的研究热点。目前,大多数关于BDNF与抑郁症关系的研究局限于海马、前额叶皮质等区域,也有研究发现,在抗抑郁治疗中,一些与情绪相关的脑区中BDNF水平变化与海马、前额叶皮质区域中BDNF水平变化不同[48],可进一步横向对比研究;此外,虽然有研究表明,BDNF能够通过血脑屏障,由此可推测外周BDNF水平与脑BDNF水平在一定程度上相关;但也有研究显示,外周血BDNF与脑BDNF水平变化可能不一致[49],对于外周血BDNF水平能否反映脑中BDNF水平仍不清楚,有待进一步研究。相信随着研究的深入,BDNF及其信号通路与抑郁症的关系将更明确,从而为未来新药的研发和抗抑郁治疗提供更为坚实的理论依据。