多发性骨髓瘤患者化疗前肾损伤预测模型研究*

何佳祥,张 玉,李 丹,侯铁英,△

1.南方医科大学第二临床医学院,广东广州 510515;南方医科大学附属广东省人民医院(广东省医学科学院):2.广东省临床检验中心;3.医务处,广东广州 510080

多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞恶性增殖性疾病,在很多国家是血液系统第2位常见的恶性肿瘤,起病早期通常无明确症状,但随着疾病的进一步发展,可导致人体多种组织和器官发生损害,通常表现为贫血、高钙血症、溶骨性病变、肾损伤及感染等[1-2]。近年研究发现,MM合并肾损伤会进一步加重MM患者病情的恶化,并且肾损伤与MM患者较高的治疗相关毒性发生率、早期病死率及较低的总生存率相关,因此MM相关性的肾损伤需要早期发现并采取有效的抗骨髓瘤治疗和肾脏支持治疗[3-4]。故本研究将收集的150例初诊化疗前MM患者的既往临床资料进行回顾性研究,讨论并分析了MM患者化疗前发生肾损伤的危险因素,初步建立了预测模型,以指导临床防治干预和后期选择肾损伤反应性小的化疗方案。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2017年1月1日至2022年8月30日于南方医科大学附属广东省人民医院(简称“本院”)血液内科收治的150例初诊化疗前MM患者。男性79例(52.7%)、女性71例(47.3%),平均年龄为(59.77±10.48)岁。150例患者按照修订后国际分期系统(R-ISS)[5]分期分为Ⅰ期26例,Ⅱ期70例,Ⅲ期54例;按照是否分泌轻链蛋白可分为轻链型33例、非轻链型117例(其中免疫球蛋白G型75例,免疫球蛋白A型33例,其他型9例)。采用国际骨髓瘤工作组的肾损伤诊断标准[3,6],将MM患者分为肾损伤组(肌酐清除率<40 mL/min)47例、非肾损伤组(肌酐清除率≥40 mL/min)103例。纳入标准:(1)符合《中国MM诊治指南(2022年修订)》中MM的诊断标准[2,5];(2)符合肾损伤的判定标准;(3)在本院初次诊断为MM且配合此次研究。排除标准:(1)临床资料不完整;(2)合并严重心血管疾病、肝脏疾病、风湿免疫性疾病、脓毒血症;(3)合并其他组织器官恶性肿瘤;(4)妊娠期及哺乳期女性。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行(伦理批件号:KY-Q-2022-110-01)。

1.2方法 收集纳入患者的性别、年龄、R-ISS分期、体重、血红蛋白、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、血清总钙、总蛋白、清蛋白、清蛋白/球蛋白比值、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶/天冬氨酸氨基转移酶比值(AST/ALT)、乳酸脱氢酶(LDH)、胆碱酯酶、尿素氮、尿酸、血清β2微球蛋白(β2-MG)、尿免疫球蛋白G、尿免疫球蛋白轻链κ、尿免疫球蛋白轻链λ、尿转铁蛋白、尿清蛋白、尿β2微球蛋白、尿α1微球蛋白(α1-MG)、骨髓浆细胞比例、骨髓原始浆细胞比例、荧光原位杂交(FISH)等资料,按照公式[校正后血钙(mmol/L)=血清总钙(mmol/L)-0.025×血清清蛋白浓度(g/L)+1.0]计算校正后血钙,应用Sysmex XN9000全自动血液分析仪检测血常规项目指标,应用生化分析仪(Beckman Coulter AU5800)检测血清及尿液中的生化指标。

2 结 果

2.1两组患者临床资料比较 肾损伤组体重、血红蛋白、ALT明显低于非肾损伤组,而年龄、R-ISS分期、中性粒细胞计数、NLR、校正后血钙、AST/ALT比值、乳酸脱氢酶、尿素氮、尿酸、血清β2-MG、尿免疫球蛋白轻链λ、尿清蛋白、尿β2-MG、尿α1-MG均高于非肾损伤组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2MM患者化疗前肾损伤的多因素Logistic回归分析 将2.1中P<0.05的所有影响MM患者化疗前肾损伤的差异变量纳入多因素Logistic回归分析中。结果显示体重是MM患者化疗前肾损伤的保护因素,而年龄、中性粒细胞计数、尿素氮、血清β2-MG是MM患者化疗前肾损伤的危险因素。见表2、图1。

图1 MM患者化疗前肾损伤的影响因素森林图

表2 MM患者化疗前肾损伤的多因素Logistic回归分析

2.3MM患者化疗前肾损伤预测模型的初步建立 根据2.2的分析结果,得到MM患者化疗前肾损伤的预测模型,模型预测概率P(z)=1/(1+e-z),z=-13.792+0.155×年龄+0.895×中性粒细胞计数+0.564×尿素氮+0.675×血清β2-MG-0.192×体重,经Hosmer-Lemeshow检验拟合模型校准度,差异无统计学意义(Hosmer-Lemeshowχ2=5.531,df=8,P>0.05),提示模型与实测值拟合度良好。

2.4MM患者化疗前肾损伤预测模型的预测效能 根据2.3的预测模型进行ROC曲线分析,见表3、图2,AUC=0.991,95%CI:0.980～1.000(P<0.001),当最佳截断点P(z)=0.33时,灵敏度为95.7%,特异度为96.1%。

图2 MM患者化疗前肾损伤预测模型的ROC曲线

表3 MM患者化疗前肾损害预测模型的预测效能评估

3 讨 论

肾损伤是MM患者最常见的并发症之一[7],20%～50%的患者在确诊MM时存在肾损伤,其中2%～4%的患者需要血液透析治疗,未进行及时治疗的患者会增加死亡风险,生存时间不超过2年[8-9]。CHEN等[3]对393例MM患者的回顾性研究显示,严重的肾损伤与初诊MM患者总生存率降低有关,发生严重肾损伤的MM患者的中位生存期明显低于未发生严重肾损伤的MM患者,并且严重肾损伤的MM患者中,以硼替佐米为基础的化疗方案的总肾脏缓解率明显高于非硼替佐米为基础的化疗方案,故早期预测MM患者发生肾损伤有利于患者化疗方案的选择以及预后。

MM多发于老年,确诊时的中位年龄是69岁,大约67%的MM患者年龄大于65岁,33%的MM患者年龄大于75岁[10]。CHEN等[11]报道61%的老年MM患者合并肾损伤,而马艺菲等[12]研究也表明高年龄和高收缩压与肾脏功能早期损害密切相关,其可能原因是在衰老过程中肾小球以及肾小管的功能下降,并且肾小管逐渐萎缩和间质化,使衰老的肾脏更容易受到其他疾病的影响。本研究多因素Logistic回归分析显示,年龄是MM患者化疗前肾损伤的危险因素,与上述研究结果一致。

NLR是反映人体炎症情况和机体免疫系统水平的指标,并且与多种恶性肿瘤的预后相关,NLR的增高说明机体炎症反应的增加,而淋巴细胞介导的抗肿瘤反应下降,进而易引起肿瘤恶化、转移、最终导致患者预后不良[13]。姜倩倩等[14]报道,高NLR是MM发生肾损伤的独立危险因素,且预测效果良好。本研究结果显示,肾损伤组的NLR明显高于非肾损伤组,多因素Logistic回归分析,NLR不是MM患者化疗前肾损伤的危险因素,与上述研究结果不一致,可能与本研究的样本量不足有关。而肾损伤组的中性粒细胞计数明显高于非肾损伤组,且多因素Logistic分析提示中性粒细胞计数是MM患者化疗前肾损伤的危险因素,YANG等[15]研究发现了中性粒细胞计数与类风湿性关节炎肾损伤之间的相关性,中性粒细胞>7.5×109/L与类风湿性关节炎发生肾损伤的高风险相关。

血清β2-MG是主要组织相容性复合体Ⅰ类分子的组成部分,主要由淋巴细胞产生,在淋巴恶性肿瘤中普遍升高,不仅可以反映肿瘤负荷情况,还可以反映机体的细胞增殖情况等,是MM患者预后的重要指标之一[16],而PFAHLER等[17]研究表明血清β2-MG联合低剂量全身CT平扫与单独β2-MG相比,评估MM患者肿瘤负荷情况更准确。邵雯等[18]对296例MM患者合并肾损伤的临床分析表明MM患者发生肾损伤的风险随β2-MG升高而增加,曲璟等[19]对157例MM患者进行实验室特征分析显示β2-MG升高是MM合并肾损伤的独立危险因素,AUC为0.923。本研究结果显示,血清β2-MG是MM患者化疗前肾损伤的危险因素,与上述研究结果一致,且AUC为0.940。

尿素氮是机体蛋白质代谢的最终产物,是检测肾小球滤过功能的指标之一,在肾功能处于失代偿期时,血尿素氮会升高,高尿素氮与MM患者发生肾损伤密切相关[20-21]。俞玲[21]根据206例初诊MM患者的临床资料,构建了MM患者发生肾损伤的预测模型,其中尿素氮也是MM发生肾损伤的独立危险因素,OR值为1.720。本研究结果也显示尿素氮是MM患者发生肾损伤的危险因素,与其研究结果一致,且尿素氮OR值为1.757。

近几年来国内外对于MM发生肾损伤的危险因素的研究较多,除上述危险因素外,还包括高尿酸、高血钙、低血红蛋白、低促红细胞生成素、视网膜母细胞瘤基因1(RB1)缺失以及1号染色体长臂2区1带(1q21)扩增[14,22-24]。刘莹莹等[22]构建的MM合并肾损伤的预测模型中显示高尿酸、高血钙、低血红蛋白是独立危险因素。KOBAYASHI等[23]一项110例MM患者的回顾性分析显示,促红细胞生成素>25 mIU/mL且尿清蛋白排泄率≤25%时,可以更准确地预测MM患者肾脏恢复情况,可能机制在于MM患者发生肾间质纤维化后会降低促红细胞生成素的水平。姜倩倩等[14]对113例MM患者资料的回顾性分析提示存在RB1缺失的MM患者发生肾损伤的风险可能更高。YOU等[24]研究显示1q21扩增阳性的MM患者与阴性患者相比更易出现贫血、低白蛋白血症和肾功能不全,也是初诊MM患者预后不良的独立高危细胞遗传因素。本研究肾损伤组的尿酸、校正后血钙明显高于非肾损伤组,血红蛋白明显低于非肾损伤组,而肾损伤组1q21扩增的阳性率为41.7%,非肾损伤组为51.1%,两组1q21扩增阳性率差异无统计学意义(P>0.05)。多因素Logistic分析结果显示高尿酸、高血钙、低血红蛋白不是MM患者化疗前肾损伤的危险因素,与文献[21-22]研究结果不一致,可能原因在于本研究的样本量不足,需要进一步扩大样本量来验证上述研究结论。由于本院大部分MM患者缺失促红细胞生成素的数据资料,故本研究未涉及促红细胞生成素的分析。

综上所述,年龄、中性粒细胞计数、血清β2-MG、尿素氮是MM患者化疗前肾损伤的危险因素,而体重是其保护因素,本研究构建的预测模型可以量化分析各种指标,灵敏度为95.7%,特异度为96.1%,血液科医师可以据此评估MM患者化疗前发生肾损伤的风险,防止肾损伤一步恶化,而不足之处在于样本量较少从而可能造成分析结果有一定误差,后续仍需增加样本量进一步研究分析。