恶性胸膜间皮瘤治疗展望*

丁婧，林桐榆

610041 成都，四川省肿瘤临床医学研究中心，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学附属肿瘤医院 肿瘤内科

恶性间皮瘤是一种罕见的恶性肿瘤，起源于肺（胸膜）、心脏、腹部和睾丸的浆膜外衬膜。其中，恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）是最常见的类型（81%）。大多数患者在发现时已处于晚期，中位总生存期约为1年，5年总生存率约为10%。MPM主要发生在暴露于石棉的老年男性（诊断时的中位年龄72岁）。虽然减少石棉使用的预防措施在一定程度上降低了MPM发病率，但发展中国家的MPM发病率和死亡率仍在上升。该疾病发展背后的确切发病机制仍不清楚。MPM对临床医生和科学家来说是一个巨大的挑战，尚缺乏有效的治疗方案。长期以来，培美曲塞联合铂类药物化疗是MPM治疗的基石。随着CheckMate 743临床研究的公布，双免疫治疗有望使患者获得更持久的生存获益。随着我们对MPM的遗传学、生物学和基因组学理解的快速发展，更有效的新型治疗手段将给患者带来新的希望。本文详细描述了MPM的治疗现状和最新进展，并重点关注未来新型治疗策略的探索，以期能够更好指导临床实践。

1 局部治疗

1.1 手术治疗

总体而言，外科手术在MPM中的作用存在争议，对于存在手术切除可能性的I ～ IIIA期MPM患者，经多学科团队讨论后，可进行手术治疗［1］。对于IIIB ～ IV期MPM患者，不推荐手术治疗。对于I ～ III期肉瘤样 MPM 患者，也不推荐手术治疗［2］。MPM的主要手术切除方式有胸膜切除术或剥脱术（pleurectomy/decortication，P/D）和胸膜外全肺切除术（extrapleural pneumonectomy，EPP）。P/D 旨 在 彻底切除受累胸膜及所有肿瘤组织，而EPP旨在大范围切除受累胸膜、肺、同侧膈肌和心包，但二者均难以达到R0切除［3-4］。目前而言，由于EPP带来更高的并发症和致死率，在很大程度上已经被P/D或扩大P/D所取代。但对于不能进行满意的肺保留手术的高风险患者，EPP仍然是一种治疗选择。最新研究数据表明，肿瘤T分期状态可以区分哪些患者适宜行肺保留手术。在上皮性MPM患者中，T1和T2分期患者在P/D术后中位总生存率（overall survival，OS）可以达到69.8个月，而T3和T4分期患者并未取得相似的临床预后结果［5］。

1.2 放射治疗（radiation therapy， RT）

RT目前在MPM辅助和姑息治疗阶段发挥重要作用。P/D术后和EPP术后建议行辅助半胸调强放疗（intensity-modulated radiation therapy， IMRT）联合辅助化疗。不常规推荐术后即刻预防性放疗，但对于术后未行辅助化疗的患者，建议预防性放疗以降低肿瘤沿手术路径转移的风险。推荐放疗剂量为45 ～ 60 Gy/1.8 ～ 2 Gy，对于 R2 切除的患者，可在相邻组织耐受的情况下使用＞ 60 Gy的剂量。建议应用3D适形放疗、IMRT或质子治疗等先进放疗手段，以尽量减少对周围正常组织的辐射剂量，特别是对心脏和对侧肺的辐射剂量。

IMPRINT Ⅱ期临床试验评估了MPM患者诱导化疗和手术后半侧胸腔IMRT的安全性，该研究提示在保留胸膜切除术后，总剂量为50 ～ 60 Gy的半侧胸腔IMRT是安全可行的［6］。一项比较姑息性放疗和根治性半胸放疗的单中心III期随机试验显示，患 者 2年 OS从 28% 提 高 到 58%［7］。NRGLU-006（NCT04158141）是另外一项多中心III期随机试验，旨在评估在肺保留手术和全身治疗后使用光子或质子治疗的IMPRINT生存获益，该研究还在进行当中。术后放疗是否可用于预防胸膜手术后沿手术路径的复发一直存在争议。多项临床研究显示术后放疗未降低手术部位复发率，不能改善生活质量［8-10］，但如果患者未接受术后化疗，预防性放疗则可降低手术路径转移的风险［11］。

间皮瘤新辅助放疗后手术切除的治疗模式可以达到令人鼓舞的长期疾病控制，患者中位OS达到24.4个月，在部分上皮样MPM患者中可以达到42.8 个月［12］，但是，该模式的 30 天围手术期 3 ～ 4级毒性发生率高达49%。因此新辅助放疗只适合部分MPM患者，并且需要专业MPM团队指导，暂未在指南中推荐。

放疗可用于缓解疼痛，如肿瘤侵犯胸壁或脊柱、脊髓受压、上腔静脉综合征和其他阻塞性症状。研究表明单次分割剂量≥4 Gy能更好缓解症状［13］。一项前瞻性单臂II期研究显示，相对低剂量的20Gy/5f使疼痛改善了47%［14］。一项随机研究（ISRCTN12698107）目前正在评估更高剂量36Gy/6f的姑息治疗效果。

2 全身治疗

2.1 可切除的MPM

对于手术可切除的MPM患者，标准治疗方案为4周期新辅助或辅助顺铂联合培美曲塞化疗，不推荐在新辅助治疗阶段联合贝伐珠单抗治疗。最近的围手术期研究主要集中在免疫治疗和免疫治疗联合化疗领域。SWOG1619（S1619）研究探索了新辅助顺铂+培美曲塞联合阿替利珠单抗（atezolizumab）免疫治疗对于初治可切除的I～III期上皮样或混合型MPM患者的安全性。25例患者接受了4个周期的新辅助顺铂+培美曲塞联合阿替利珠单抗免疫治疗，随后接受手术治疗和辅助放疗（仅EPP病例），然后接受阿替利珠单抗1年维持治疗。该研究有60%的入组患者完成所有治疗并接受阿替利珠单抗维持治疗，期待后线临床疗效和长期毒性结果评估［15］。此外，有几项正在进行的关于免疫治疗用于新辅助治疗的临床研究［16］，其中一项临床研究评估度伐利尤单抗（durvalumab）联合抗CTLA-4抑制剂替西木单抗（tremelimumab）疗效，此研究已完成入组。另一项新辅助纳武利尤单抗和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的临床研究（NCT03918252）也正在入组中。

2.2 不可切除的MPM

2.2.1 一线治疗 铂类药物联合培美曲塞化疗±贝伐珠单抗治疗，随后接受贝伐珠单抗维持治疗是不可切除MPM患者的一线标准治疗方案。IFCTGFPC-0701 MAPS III期临床研究显示，贝伐珠单抗联合培美曲塞＋顺铂组与单纯化疗组相比，患者中位OS延长2.7个月（18.8个月vs 16.1个月），该研究奠定了培美曲塞＋顺铂＋贝伐珠单抗方案的一线治疗地位［17］。II期CALGB20901研究显示，培美曲塞维持治疗并不能给患者带来生存获益［18］。考虑到贝伐珠单抗很小的生存优势和联合不良反应增加［19］，除中国、美国和法国以外，许多国家并没有采用贝伐珠单抗治疗。LUME-Meso Ⅲ期临床研究观察一线抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布（nintedanib）联合化疗的疗效，未能改善患者 OS［20］。因此，抗血管生成药物虽然为MPM患者带来了一定的生存改善，但总体疗效有限。多项Ⅲ期临床试验和扩展用药试验显示在无进展生存率（progressionfree survival，PFS）和 OS 方面卡铂与顺铂相似［21-22］，因此对于体能状态（performance status，PS）评分较差、无法耐受顺铂治疗的患者，可使用培美曲塞＋卡铂治疗。II期临床试验的结果显示吉西他滨＋顺铂也能给患者带来较好的生存改善（9.6 ～ 11.2个月）［23］，对于不耐受培美曲塞治疗的患者可使用吉西他滨替代。MS01多中心随机对照研究显示，单药长春瑞滨治疗可用于不耐受铂类的患者［24］。

NovoTTF-100L系统联合培美曲塞+铂类化疗方案于2019年获美国FDA批准用于一线治疗无法切除的局部晚期或转移性MPM。NovoTTF-100L是一种非侵入性、抗有丝分裂的抗肿瘤治疗方法，通过调整特定频率的电场来破坏实体肿瘤的细胞有丝分裂，进而达到治疗的目的。STELLAR单臂临床试验显示，80例MPM患者接受了一线NovoTTF-100L联合化疗［25］。结果表明，接受联合疗法治疗患者的中位OS为18.2个月，62%的患者在接受组合疗法后1年时仍然存活。在至少接受过一次CT扫描随访检查的患者中，疾病控制率（disease control rate，DCR）达到 97%，其中部分缓解（partial response，PR）率为40%。所以，肿瘤电场疗法可能是国内针对MPM创新型疗法的研发方向。

纳武利尤单抗（nivolumab）联合伊匹木单抗（ipilimumab）双免治疗方案也被国内外指南推荐用于不可切除MPM患者的一线治疗，尤其对于非上皮型MPM患者。CheckMate 743为一项开放标签、多中心的随机Ⅲ期临床试验，旨在评估纳武利尤单抗＋伊匹木单抗对比标准化疗用于未经治疗的MPM。结果显示，无论细胞程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）表达水平如何，相比于标准化疗（培美曲塞联合顺铂/卡铂），纳武利尤单抗联合伊匹木单抗可以给患者带来显著OS获益（中位OS 18.1个月 vs 14.1 个月；HR = 0.74，P = 0.002），3 年的总生存获益分别为23%和15%，表明双免联合治疗可以给患者带来持久生存获益。亚组分析显示，混合型或肉瘤样MPM患者从免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors， ICIs）中获益最多，双免疫治疗组和单纯化疗组患者的中位OS分别为18.1个月和8.8个月（HR = 0.46）。PD-L1 ＞ 1% 的患者也获益更多（HR = 0.69）［26-27］。CheckMate 743 研究首次证实了双免疫联合治疗用于一线治疗能够改善不可切除MPM患者的生存。

2.2.2 二线及后线治疗 对于一线治疗未使用培美曲塞的患者，推荐二线治疗使用。一线使用含培美曲塞的患者，治疗失败后，仍可再次使用培美曲塞，尤其是对于年轻、PS评分良好、一线治疗后无进展生存时间长的患者［28］。在无其他方案选择时，可使用吉西他滨或长春瑞滨［29］。一项多中心、双盲、随机的II期临床试验（RAMES研究）［30］探索了在培美曲塞联合铂类方案后，将吉西他滨与雷莫芦单抗（ramucirumab）联合作为MPM患者二线治疗方案的有效性和安全性。该研究结果显示，不论患者的年龄、肿瘤组织学类型和一线治疗后的疾病进展时间，吉西他滨联合雷莫芦单抗对比单药吉西他滨可以显著改善 OS（13.8个月vs 7.5个月），且安全性良好，是一种二线治疗晚期 MPM 的可行方案。另外，抗体-药物偶联物Anetumab ravtansine 对比长春瑞滨治疗复发性间皮素阳性MPM的随机、开放标签II期试验 （ARCS-M）显示，Anetumab ravtansine显示出可控的安全性，但疗效并不优于长春瑞滨，需要进一步的研究来确定其在复发性间皮素阳性MPM 的积极治疗［31］。

帕博利珠单抗（pembolizumab）单药、纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗为不可切除的MPM的后线免疫治疗选择。ICIs在MPM的探索首先在二线治疗中进行。KEYNOTE028非随机IB期临床研究首次报告了二线使用帕博利珠单抗单药治疗MPM的结果，该研究显示患者中位OS和中位PFS分别为 18个月和5.4个月，1年生存率为62.6%［32］。随后，PROMISE-meso一项开放标签的1∶1随机 III 期临床试验，探索帕博利珠单抗对比单药化疗（吉西他滨或长春瑞滨）在既往铂类药物治疗后进展 MPM 患者的疗效。该研究提示，在未经生物学选择的患者中，帕博利珠单抗虽然提高了ORR，但未带来 PFS和 OS 的获益［33］。CONFIRM 研究是首项探索纳武利尤单抗治疗复发性恶性间皮瘤（95%为MPM）患者的Ⅲ期临床研究，结果显示纳武利尤单抗治疗增加了OS获益（9.2个月vs 6.6个月；HR = 0.72，P = 0.018）［34］。IFCT-1501 MAPS2 Ⅱ期研究评估纳武利尤单抗±伊匹木单抗二线治疗125例MPM的疗效［35］，结果显示主要研究终点为DCR，两组分别为55%和44%，客观应答率（objective response rate，ORR）分别为 28% 和 19%，中位 OS 分别为 15.9个月和11.9个月，1年生存率为58%和49%。双免疫联用可提高疗效，但也增加了不良反应的发生率，联合用药组3 ～ 4级不良事件发生率明显高于单药组（分别为26%和14%）。INITIATE单臂Ⅱ期临床研究评估了纳武单抗联合伊匹木单抗在接受过至少一线含铂化疗的难治性MPM患者中的疗效［36］，结果显示 DCR 为 68%（23/34），29%（10/34）的患者达PR，38%（13/34）的患者为疾病稳定。NIBIT-MESO-1研究是PD-L1联合CTLA4单抗（度伐利尤单抗和替西木单抗）治疗不可切除的MPM 的研究［37］，结果显示 28%（11/40）的患者获得客观缓解，PFS和OS分别为 5.7和 16.5个月，该结果提示该治疗方案有潜在临床应用价值。DETERMINE III期临床研究探索替西木单抗单药治疗一线化疗耐药 MPM，该研究没达到 OS的主要终点，而其在II期研究中有DCR的提高［38］。另外还有几项ICIs单药治疗MPM的小样本研究，包括Merit研究、NivoMes研究、JAVELIN研究和UChicago研究［39-41］。总的来说，后线ICIs治疗可以给一部分间皮瘤患者带来生存获益，在开发出更好的预测性生物标志物之前，所有间皮瘤患者都应该在其治疗过程中的某个时刻接受免疫治疗。

3 未来治疗展望

3.1 免疫治疗

3.1.1 免疫联合治疗 （1）化免联合。ICIs与化疗联合已被证明具有协同作用，对于间皮瘤患者，程序性死亡受体 1（programmed death-1，PD-1）或PD-L1抗体联合化疗的随机临床试验已经显示出治疗潜力。例如，多中心、单臂、Ⅱ期的DREAM研究是PD-L1抑制剂 durvalumab联合含铂化疗一线治疗MPM的首次尝试，研究纳入了54例未经治疗的各种病理分型的成年MPM患者，使用度伐利尤单抗＋培美曲塞＋顺铂治疗，随后度伐利尤单抗维持（最长12个月），研究的首要终点为6个月的PFS，为57%，PR率为48%。相比于单纯化疗（12.1个月），化疗联合免疫方案组中位总生存时间达20.4个月，提高了患者6个月的PFS和ORR，且不良反应可耐受［42］。尽管双免联合方案的获批改变了MPM的一线治疗现状，目前在开展的BEATMeso（NCT03762018）III 期、DREAM3R（NCT04334759）III期和加拿大癌症试验组（NCT02784171）II期前瞻性临床研究分别在探索化疗联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗、化疗联合度伐利尤单抗、化疗联合帕博利珠单抗的方案组合。未来MPM一线治疗格局有可能再次改变，期待后续研究结果公布。病毒介导的干扰素α-2b递送免疫疗法联合化疗目前正在III期INFINITE研究中进行评估，II期临床研究数据显示DCR为88%［43］。在该研究中，先前治疗过的MPM患者被随机分配接受胸膜内腺病毒治疗和塞来昔布治疗，联合吉西他滨化疗组或塞来昔布和吉西他滨单药治疗组，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性（NCT03710876）。诸如此类的研究依赖于胸腔积液的存在，以便放置胸腔引流管作为给药途径。胸膜间皮瘤的局部治疗一直是临床医生的目标，因为静脉治疗对间皮瘤的穿透性是个问题；（2）放免联合。RT不仅能通过DNA损伤的方式直接破坏肿瘤细胞，还能通过改善抗原呈递、上调炎症介质和免疫调节细胞因子的方式发挥局部抗肿瘤作用［44］，放疗联合ICIs有望发挥协同抗肿瘤作用。抗CTLA-4和PD-1抗体联合放疗的动物模型显示出良好的临床前结果，可以导致效应T细胞激活和Treg下调［45-46］。虽然临床数据非常有限，序贯放疗联合帕博利珠单抗已经显示出初步局部抗肿瘤反应。然而需要关注的是，放疗联合ICIs可能会增加免疫相关毒副反应发生率［47］。目前而言，评估立体定向体部放射治疗联合ICIs对于MPM临床疗效的相关临床试验（NCT04926948、NCT03399552）也在进行中；（3）其他ICIs联合治疗。对于不同MPM患者，最有效的ICIs组合仍有待确定。除了针对PD-1、PD-L1、CTLA4的 ICIs外，新型 ICIs联合也在探索中。动物模型探索结果显示，抗PD-L1 ICI联合TIM-3或LAG-3抑制剂在体内显示出生存优势［48-49］。目前临床研究正在评估上述联合治疗方式的安全性（NCT03219268）。CA-170是一种口服PDL1、PD-L2和VISTA检查点抑制剂，在I期临床试验（NCT02812875）显示出良好的安全性，II期试验正在评估该药物的临床疗效［50］。另外，ICIs联合靶向血管生成、细胞粘附、间充质转化，或联合免疫刺激或微生物组操作等都有可能给MPM患者带来生存获益。如上文提到的，BEATMeso是一项多中心、随机、III期临床试验，预计招募400例患者评估抗PD-L1抗体阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗相比贝伐珠单抗+化疗一线治疗对MPM患者OS的影响［51］。此外，研究ICIs与MPM相关的其他靶点（间皮素、VEGFR-2、ILT2/ILT4）靶向治疗、双特异性抗体和T细胞激活蛋白等联合的临床试验正在进行中。例如，伊匹木单抗联合lmb-100（抗间皮素免疫毒素）（NCT04840615）、纳武利尤单抗联合ramucirumab（NCT03502746）、帕博利珠单抗联合 NGM707（ILT2/ILT4双抗抗体）（NCT04913337）、vudalimab （抗PD-1和 CTLA-4双特异抗体）（NCT03517488）、HPN536（基于T细胞激活蛋白的结构，其与表达间皮素的肿瘤细胞、T细胞上的CD3ε和血清白蛋白结合发挥作用）（NCT03872206）等，期待后续结果公布。

3.1.2 细胞治疗 树突细胞（dendritic cell，DC）治疗是通过将自体DC暴露于肿瘤溶解物，并使用这些抗原呈递细胞对目标癌细胞产生细胞毒性T细胞反应。2010年，Hegmans及其同事［52］发表了首个用于人类MPM的DC疗法。入组患者接受了3次成熟DC免疫接种，这些DC之前暴露于自体肿瘤裂解液。10例入组患者中有3例疗效评估为PR，1例评估为疾病稳定，总体治疗耐受性良好。ICIs仅在一小部分患者中出现临床反应，部分原因是肿瘤浸润CD8+T淋巴细胞群体较少，该群体可以由DC细胞诱导，并增加对肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen，TAA）的敏感性，因此DC治疗是MPM患者 ICIs治疗的有希望的联合或替代疗法［53-54］。2015年发表的DC免疫治疗联合环磷酰胺的研究结果显示，10例入组患者中有8例得到疾病控制，7例患者存活2年以上［55］。2018 年一项临床研究结果显示［56］，9 例 MPM患者接受同种异体肿瘤裂解液致敏的DC治疗，中位PFS为8.8个月， OS接近2年。如果这些结果在正在进行的DENIM试验中得到支持，它将使DC治疗更容易获得。DENIM 试验是一项多中心 II/III 期研究，将比较同种异体肿瘤裂解物致敏 DCs 作为一线化疗后与单独化疗后的维持治疗，同时分析安全性和耐受性［57］。期待后续研究结果公布，真正指导临床实践。

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-Cell immunotherapy，CAR-T），有 望 成为MPM和其他恶性肿瘤的一种新的治疗选择。T细胞在引入CARs后，可以结合针对特定恶性肿瘤的TAAs。CAR-T疗法联合ICIs可以规避T细胞耗竭限制CAR-T细胞在MPM等实体肿瘤的疗效问题［58］。尽管已经有 ErbB2、5T4、CSPG4 等多个CAR-T细胞靶点［59-64］，但大多数临床试验都集中于靶向间皮素。相关临床研究结果显示，18例MPM患者接受了靶向间皮素CAR-T胸膜内治疗联合帕博利珠单抗治疗，中位OS达到23.9个月，其中8例患者疾病稳定时间超过6个月，2例患者完全缓解［65］。目前，一项I期试验正在招募患者，旨在评估靶向间皮素的基因工程自体T细胞治疗的安全性，该T细胞也具有内在的抗PD-1成分（NCT04577326）。此外，另外一项不同的 I期试验正在探索局部和静脉注射慢病毒转导hu-CART-meso细胞（靶向间皮素的人类CAR-T细胞）对MPM和其他表达间皮素的恶性肿瘤（如肺腺癌、上皮性卵巢癌等）的安全性，该研究也正在招募中（NCT03054298）。除了间皮素外，成纤维细胞激活蛋白（fibroblast activating protein， FAP）作为过继性 T细胞治疗方式的靶点也很有希望，小样本研究结果显示一线化疗联合ICIs治疗后序贯局部递送靶向FAP的 CAR-T治疗具有良好的耐受性［66］。期待上述研究结果的公布，给MPM带来更多治疗获益的同时，也带来更多治疗选择。

分离自体肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes， TILs），并在体外扩增，然后在化疗后将其注射回患者，是另一种通过避免CD8+T细胞耗竭来增强免疫反应的方法［67］。主要证据来源于黑色素瘤，自体TIL可能在ICIs治疗失败的患者中发挥作用［68］，一项过继细胞递送治疗的II期研究正在招募患者，旨在评估其在包括MPM在内的实体肿瘤中的疗效和安全性（NCT03935893）。

3.1.3 溶瘤病毒 溶瘤病毒是一类天然的或经基因工程改造的，能特异性感染杀伤肿瘤细胞或导致肿瘤细胞裂解，但对正常组织无杀伤作用的病毒；同时它还能激发免疫反应，吸引更多免疫细胞来继续杀死残余癌细胞。局部注射（胸膜内）病毒治疗被证明是MPM患者的一种安全的治疗选择。HSV1716是一种溶瘤性单纯疱疹病毒，在I/IIa期试验中，半数MPM患者在治疗8周后处于疾病稳定状态，安全性良好，仅报道有轻度副反应（主要是疲劳和发烧）［69］。一项评估溶瘤麻疹病毒MV-NIS剂量和安全性的I期试验（NCT01503177）结果显示，在12例入组患者中，67%患者处于疾病稳定状态，且安全性可［70］。

3.1.4 肿瘤疫苗 与正常组织不同，WT1蛋白在MPM中过表达。可引起异源性反应的合成免疫原性多肽已经被开发出来，并正在作为癌症的治疗选择进行研究。半乳糖肽S是其中一种肽，它由与WT1蛋白相似的分子制成。当用于MPM时，中位PFS 为 10.1 个月，中位 OS 为 22.8 个月［71］。目前，该疫苗与 nivolumab 联合治疗的研究正在进行中（NCT04040231）。

3.2 靶向治疗

目前，还没有常规的预测性生物标志物用于识别那些可能从间皮瘤治疗中获益的患者。然而，对恶性间皮瘤生物学更深入的了解揭示了分子靶点，为个体化治疗提供了可能。在间皮瘤患者中进行分子分层III期评估的第一个靶点是精氨酸琥珀酸合成酶 1（argininosuccinate synthetase 1，ASS1），它能导致表观遗传沉默。ASS1的缺失导致肿瘤依赖外源精氨酸得以生存［72］，因此精氨酸剥夺可能是一种治疗策略。聚乙二醇化精氨酸脱亚胺酶（ADI-PEG20）可导致精氨酸减少，并在一项随机II期试验中显示出疗效［73］，可以安全地与化疗联合使用［74］。由于ASS1缺失在非上皮样间皮瘤患者中最常见，一项正在进行的安慰剂对照III期试验评估了标准化疗联合或不联合ADI-PEG20在该亚组患者中的疗效（NCT02709512）。

在间皮瘤中占主导地位的抑癌基因缺失，可能为药物开发提供机会。BAP1失活导致致癌的多梳抑制复合物2的上调。它的一个亚基是EZH2的增强子，已被证明会导致癌症进展［75］。一项II期多中心临床试验提示EZH2抑制剂tazemetostat治疗BAP1失活的恶性间皮瘤达到了主要终点［76］，在12周时DCR达到了54%。抑癌基因的缺失特征表明促进合成致死或附加致死可能是间皮瘤更合适的治疗策略。PARP抑制剂已经在间皮瘤领域进行了相关探索，在一项检测了10个具有BAP1特征的间皮瘤细胞系研究中，并未发现BAP1状态与PARP抑制剂敏感性之间的相关性［77］。临床试验结果表明，PARP抑制剂奥拉帕利在MPM中抗肿瘤活性低，相比于BAP1野生型患者，合并生殖系BAP1突变患者预后更差［78］。间皮瘤分层治疗（MiST）试验是第一个滚动、多组、II期伞状研究，旨在快速评估与“多组学”相结合的新治疗方法，并识别能预测治疗效果的生物标志物［79］。在一个MiST组（接受鲁卡帕尼治疗的BAP1/brca1缺陷间皮瘤患者）中［80］，12周时DCR为58%，24周时为23%。此外，CDK4/6抑制剂abemiclib用于治疗p16缺失MPM患者的临床研究也正在开展中。

4 总 结

MPM治疗的新时代才刚刚开始，MPM也正式进入到双免疫治疗时代。免疫联合治疗、细胞治疗、溶瘤病毒等新型疗法以及分子研究方面的最新进展也有望给MPM患者带来更多生存获益。未来应将临床研究与转化研究相结合，加强多机构合作，开展生物标志物驱动的临床试验，最终解决罕见癌症中面临的困境。全面而充分考虑不同MPM患者的个体化特征和疾病的时空异质性，是进一步推动MPM治疗临床发展的必经之路。期待后续有更多MPM领域临床研究结果公布，切实指导临床实践，给更多患者带来生存获益和生活质量改善。