蓝刺头防治绝经后骨质疏松症研究概况*

方婷,董重阳

内蒙古医科大学中医学院,内蒙古 呼和浩特 010010

绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis,PMOP)是妇女在绝经后由于机体内分泌失调而引起的常见疾病,主要是由于机体雌激素水平降低进而导致骨量下降和骨组织结构退化,骨脆性增加,后期易出现骨折等一系列症状,严重影响老年人的身体和心理健康,并且降低了其生活质量。髋部骨折和椎体骨折是PMOP最常见的并发症,死亡率高达20%。临床多采用联合用药治疗PMOP,但是大部分药物存在着耐受性差、不良反应多等问题。因此,寻找一种更有效、高效、合规、安全的治疗措施是目前亟须重视解决的问题。我国的传统医学中的药物大多为天然药材,如果能从中发现防治PMOP的药材,对其结合现代化手段进行不断研究,会为PMOP的防治提供序号的研究方向。诸多文献表明,蒙药不仅在提高患者骨密度及缓减骨痛等症状方面效果显著,并且具有药材种类丰富、药物来源可靠、不良反应小等优势,在治疗PMOP方面有着广阔的前景。众多学者经过不断地探索已发现并证实,很多药材在防治PMOP方面确实效果明显且机理不一,如蓝刺头、补骨脂、淫羊藿、黄芪、杜仲、红景天、葛根等。蓝刺头是蒙医自采自用的野生草本植物药材,近几年,许多医者对蓝刺头进行深入研究,发现其在防治PMOP方面效果卓著,靶点较多,现就其机理进行总结概况。

1 现代医学对绝经后骨质疏松的认识

骨质疏松症(osteoporosis,OP)是以骨量逐渐减少、骨组织微结构慢慢退化,骨脆化进而导致易发生骨折为特征的一类骨骼疾病。本病的致残率和致死率均较高,特别是对老年人和绝经后妇女的健康影响最大[1]。骨质疏松症主要分为两类[2]:第一类是绝经后骨质疏松症,即1 型骨质疏松症;第二类是老年骨质疏松症,即2型骨质疏松症。据不完全统计约50%的女性在绝经后都会有不同程度的骨质疏松[3]。骨质疏松症的发病原因相对较为复杂,可以涉及机体多个系统,主要与年龄增长、钙吸收不佳、免疫、内分泌功能的紊乱、遗传因素和机体营养状况密切相关[4]。正常人的骨骼是具有完整的层级结构的,分别为Ⅰ型胶原蛋白、非胶原蛋白及羟基磷灰石[5]。机体中的骨骼在不断地进行新陈代谢,即旧骨的吸收和新骨的形成,这一生理过程称之为骨重建。骨重建的过程是由基本多细胞单元共同参与完成的[5]。

正常的机体中骨吸收与骨形成过程是相互制衡的,因此人体的骨量也处于动态平衡中。当女性进入绝经期后,骨吸收逐渐多于骨形成,进而导致骨重建失衡,造成骨丢失,最终发生骨质疏松。在这一过程中破骨细胞和成骨细胞起着关键作用,任何可能影响成骨细胞和破骨细胞功能的因素都可造成骨质疏松。首先,雌激素可以直接对破骨细胞的活性进行调节控制[6]。各类信号因子可促进骨髓中的破骨前体细胞慢慢融合成多核细胞并最终活化为破骨细胞,通过骨吸收而加入骨代谢队伍中。这些信号因子当中,RANK/RANKL/OPG轴占据着举足轻重的地位,RANKL可与存在于破骨细胞前体细胞膜表面的RANK结合,进一步激活一系列下游信号分子,最终促进破骨细胞前体细胞分化为破骨细胞[7]。在这一过程中雌激素的作用不容小觑,可直接抑制成骨细胞和T细胞以及B细胞分泌RANKL,也可通过增加RANKL的竞争性受体骨保护素(osteoprotegerin,OPG)水平[8],间接减少破骨细胞的生成。妇女处于绝经期,体内雌激素明显减少,破骨细胞生成增加,骨吸收增加,引起骨质流失。其次,有研究认为,雌激素是机体的抗氧化剂,通过发挥抗氧化作用来保护成骨细胞,进而抵抗氧化应激[9]。绝经期雌激素减少,机体抗氧化应激的能力减弱,所以导致体内的活性氧蓄积,进而破坏骨细胞的结构致其活性降低,骨形成减少,骨密度降低,使骨折的风险增加[10-11]。最后,雌激素减少引起的肠道菌群失调和机体铁过载也可引起骨质疏松[12]。目前,对于PMOP的治疗,西医主要以提高体内钙含量、抑制骨吸收和促进骨形成为主,常用药物包括钙片、维生素D、双磷酸盐、降钙素类、雌/孕激素、选择性雌激素受体调节剂、RANKL抑制剂等,但长期使用存在致癌、低钙血症、静脉栓塞、感染等严重不良反应。

2 蒙医对绝经后骨质疏松的认识

骨质疏松在蒙医文献中未出现这一病名及相关记载。蒙医学认为骨属五元中的土,它不仅是正常赫依之所在,也是病变赫依依附之地,容易引起骨折等。究其原因是由于气血相搏、精华与糟粕分解功能减弱所导致,蒙医将这一类疾病命名为“骨枯症”[13],在广义上又归属为六基症中的“赫依病”[14],其主要特点、临床表现与现代医学骨质疏松症相吻合。“三根七素”是蒙医学基础核心理论,其中“三根”作为人体的主要物质基础分别为赫依、希日和巴达干,而赫依在人体生理活动中居于首位,可以起到维持人体基本的生命活动及促进血液运行、呼吸、分解消化食物等作用,而“七素”是构成人体形态结构的基本单位,包括食物精微、血液、肌肉、脂肪、骨髓、骨骼、精液。“三根”与“七素”关系密切,“七素”滋养着“三根”,人体“三根”的动态平衡是“七素”状态正常的保障。随着年龄的增长,体内赫依过剩,“三根”失衡,进一步导致“七素”的分解、吸收、排泄功能紊乱,“七素”中“脂精”和“骨精”的补充量不足、从而发生“骨枯症”[15]。蒙医经典医籍《观者之喜》[16]中载:“老年人赫依偏盛,易骨枯,治以补为主,补暖补精,而抑赫依过剩……”赫依病最早出自《秘诀医典》,发病的根本原因为体内赫依过剩,病理过程为赫依偏盛进而导致的三根失衡,并且五种赫依之间关系、联络紧密,所以功能紊乱发生[17]。赫依病可归属于寒性病,但在疾病发生发展过程中可出现三根合并或集聚的变化而产生的不同表现,轻重各异[18]。蒙医学认为,赫依病是一种病因复杂繁多的疾病,治疗时一方面要注意胃功能衰败,精华不消,赫依增强;另一方面要使机体清浊代谢处于顺畅状态,同时也要提高自身抵抗力以预防其他并发症的出现。临床治疗赫依病时应当以抑制赫依为主,一般用药以土鳖虫成分为主,应选择重、腻之性和甘、酸、咸味之药,内治的同时可给予针灸及按摩等外治疗法;饮食上可适当多食营养丰富食物,以补精元;所居之处应幽静、温暖;可跳安代舞[19],使患者心情愉快放松。除此之外,还可采用包含饮食、行为、药物、行术的克疾四素疗法[20],严重者可进行综合治疗。总之,蒙医防治骨枯症、赫依病以健脾养胃、增强胃火为主要原则,从而改善消化功能,抑赫依的偏盛,以促进对食物精华的吸收。要使体内“火气”处于平衡状态,尤其要增强消化三能中“消化希拉”的促代谢作用,进而增强肝脏对于精华和糟粕的代谢,最终保障“骨精”的补给充足。老年人以赫依过剩为主,统归于肾,肾主骨,肾虚、肾精的不足则抑制骨生化,所以治疗应注重补肾。总之要补泻兼施,“补暖补精,抑赫依过剩,固骨质”,使“三根”归于平衡,“七素”功能正常发挥。

3 蓝刺头的研究概况

蓝刺头为蒙医骨伤科常用的蒙药之一,蒙药名“扎日阿-乌拉”,是治疗“骨枯症”“赫依病”的主要药物,它是菊科植物驴欺口(EchinopslatifoliusTausch)的干燥头状花序,此药收载于《中华人民共和国卫生部药品标准》(蒙药分册),原植物驴欺口主要分布于俄罗斯、蒙古国以及中国,在我国主要产地为内蒙古、黑龙江、辽宁、吉林、河北、山西、河南等地[21-22]。蓝刺头味苦,性凉,药效稀、轻、柔、钝,具有固骨质、接骨愈伤、清热止痛的功效,在临床中常用于治疗骨折、骨热、骨刺痛、疮疡等疾病[23]。现代药理学研究发现,蓝刺头具有多种生物活性,其主要成分为黄酮类、生物碱类、甾体类、挥发油类等化合物[24]。经研究显示[25],蓝刺头具有植物雌激素样作用,可以通过调节骨吸收与骨形成的偶联、降低骨转换率,进而显著促进骨形成。蓝刺头主要成分提取物则具有抗感染、抗氧化、促成骨、抑制破骨的作用。王佳琪[26]对蓝刺头抗骨质疏松作用进行网络药理学研究,结果显示,蓝刺头关键活性成分共4个,作用靶点 113个,关联通路 3条,在治疗OP方面具有多成分、多靶点、多通路等特点,体现了其机理的多样性及广泛性。

4 蓝刺头抗骨质疏松的机理研究

4.1 调节骨代谢平衡骨代谢即骨骼新陈代谢的过程,在骨质疏松症的发病机制中占有重要地位,包括骨吸收与骨破坏,所有可以引起两者之间的转换紊乱或异常的因素都可导致骨代谢病。钙(Ca)、磷(P)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatas,ALP)、血清骨碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatas,ALP)、抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase,TRACP)、骨钙素(osteocalcin,OC)、骨保护素(osteoprotegerin,OPG)等均为衡量骨代谢平衡的常见指标。钙、磷是骨矿物质的重要组成部分[27],董重阳等[28]通过对绝经后骨质疏松模型大鼠骨代谢无机元素影响的实验研究发现,蒙药“二味杜仲汤”(主要成分为蓝刺头)可以提高大鼠骨灰中Ca、P元素的含量。ALP是反映骨形成的特异性指标,高小明等[29]通过实验发现,蓝刺头能调节去卵巢大鼠血清中ALP的水平,直接干预成骨细胞和破骨细胞的增殖,促进前者增殖,抑制后者的细胞活性,纠正模型大鼠去卵巢所致的骨代谢失衡,起到抗OP的作用。BALP是反映成骨细胞活性和数量的专一标志物,而TRACP是反映骨吸收和破骨细胞活性的指标,二者在OP患者血清中显著增高。赵军等[30]通过实验证明,适当剂量的蓝刺头可抑制去卵巢大鼠血清BALP、TRACP表达,提高骨密度,起到抗骨破坏、保护骨质的作用。OC是由成骨细胞合成并分泌的,是反映骨转换状况的敏感指标[31],绝经后骨质疏松症是高转换型的,所以OC会明显升高。刘岩等[32]通过实验证明,蓝刺头各剂量组均可降低去卵巢大鼠的血清OC,降低骨转化率,减少骨丢失。OPG又称破骨细胞抑制因子,它是一种生长因子受体,通过与RANKL的结合进而减少破骨细胞的产生,绝经后妇女OPG的含量与年龄呈正相关。因此,可推测当雌激素减少时会导致体内破骨细胞活跃,进而增强骨吸收,加速骨丢失,刺激机体代偿性骨形成增加,OPG含量增加。董重阳[33]在一项实验中证明,蓝刺头可降低去卵巢大鼠的血清OPG含量。张媛媛[34]研究发现,LEP可以调控骨代谢有并且参与到交感神经活动中发挥抑制骨形成的作用。赵军等[35]研究发现,在一定浓度范围内,蓝刺头可抑制去卵巢大鼠血清LEP,从而起到一定的骨保护作用。

4.2 干预信号通路现代研究表明,与骨质疏松症发病的相关信号通路主要通过作用于成骨细胞,从而促进骨形成亦或作用于破骨细胞而抑制骨吸收。各条信号通路并不是单独存在的,存在交通之处并相互影响。蓝刺头可通过调控多种信号通路而达到抗骨质疏松的作用,这是现代医学研究防治PMOP机制中重要方向。Wnt信号通路对骨发育起着关键的调节作用,成骨调节机制与信号分子β-catenin去磷酸化有关,激活Wnt信号通路进而影响成骨基因活性转录[36]。蓝刺头可阻止FoxO转录,加强Wnt信号通路的调控能力,有效推进成骨分化,进而使骨形成大于骨吸收,达到防治PMOP的目的。ERK通路就是细胞外信号蛋白调节激酶通路,它可通过抑制或增强其相关蛋白的表达而调控成骨细胞或破骨细胞的生物活性,从而影响骨代谢[37]。刘岩[38]通过实验证明,蓝刺头能通过调控ER/ERK/AKT通路,进一步干预信号通路中一些关键信号分子的磷酸化过程,从而调控靶基因的转录、表达,达到防治PMOP的目的。另外已有研究证实,通路在OP的防治机制中有着主要地位,如OPG/RANKL/RANK信号通路对成骨细胞和破骨细胞的增殖、分化及其功能作用都有不同程度的影响。核转录因子(nuclear factor,NF)-κB信号通路可影响破骨细胞的形成和活化,在OP的发展过程中起着决定性作用[39]。研究表明[40],MAPK信号通路也可影响破骨细胞的形成和活化。已有研究发现,PI3K/Akt/mTOR信号通路可调控成骨细胞和破骨细胞的活动[41]。目前,关于蓝刺头通过调控这些通路而达到防治PMOP的作用机制罕有研究,但其在治疗PMOP上有着重要的作用和研究价值,今后,可开展对蓝刺头防治PMOP的机制研究,进而探索治疗PMOP的新靶点,亦是为了验证蓝刺头在PMOP的新的作用机制,为患者提供新的诊疗方案。

4.3 抗氧化应激氧化应激是致使骨病发生和衰老的主要原因之一。PMOP是与机体衰老相关的一种老年性疾病,其发病机制离不开氧化应激。因此,对于防治PMOP机理的科学研究将围绕抗氧化应激开展。抗氧化应激必须有相关的系统支持,机体抗氧化系统能够在清除活性氧的同时而保护身体避免发生氧化伤害,其中最主要的途径就是通过激活超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等抗氧化酶的活性表达而成。体内抗氧化酶随着年龄的增长而逐渐下降,一方面蓝刺头可直接通过调控抗氧化酶而达到防治PMOP的作用,董重阳[33]通过对绝经后骨质疏松模型大鼠实验用药后发现蓝刺头可提高去卵巢大鼠体内血清超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、还原性谷胱甘肽的含量,进而通过抗氧化应激而治疗PMOP;另一方面,蓝刺头通过发挥类雌激素作用而抗氧化应激进而防治PMOP。刘岩等[25]经过实验证明,蓝刺头能够明显上调去卵巢大鼠ERα和ERβ的表达,也从ER方面证实了蓝刺头可以发挥雌激素样作用。雌激素具有抗氧化的作用,雌激素下降是PMOP发病的重要原因,血清脱氢表雄酮属雌雄激素的前体物质,是绝经后妇女机体雌激素及雄激素的主要来源[42]。肾上腺中芳香化酶P450主要作用是将雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇,雌二醇是体内雌激素的一种,含量最多,活性也最强,它的代谢物是雌酮及雌三醇。赵军等[43]通过实验发现,蓝刺头可增加去卵巢大鼠血清脱氢表雄酮的含量,增强肾上腺芳香化酶P450表达,说明蓝刺头可通过促进雌激素酶转化及调节前体物质高效表达,对PMOP大鼠具有治疗作用。

4.4 抗感染大量研究证实,白细胞介素(interle ukin,IL)-1、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α等炎症因子对成骨细胞和破骨细胞的活性以及功能的影响是显著的,在骨质疏松的发病中扮演重要角色[44]。事实上,炎症反应已被证实可导致过度骨吸收进而破坏骨形成[45]。李建军等[46]研究发现,OP组患者的龈沟液及外周血中IL-6、TNF-α表达较无骨质疏松组更高,且表达水平与骨密度呈负相关。袁显群[47]在一项实验中研究发现,骨质疏松组患者血清IL-6、TNF-α水平明显高于对照组和无骨质疏松组。陈文明等[48]研究发现,绝经后骨质疏松大鼠血清TNF-α、IL-6明显升高,说明炎性反应在PMOP的发生发展过程中发挥重要的作用[48]。蓝刺头具有抗感染作用,可通过改善炎症而抗PMOP所致的骨损伤。花晓薇[49]釆用乙醇回流提取,D101大孔树脂提纯,获取蓝刺头提取物分段部位,并对二甲苯所致的小鼠耳肿胀进行各部位用药,结果发现,蓝刺头中的芹菜素-7-0-葡萄糖苷等黄酮类成分可明显减轻小鼠耳肿胀,是蓝刺头抗感染的重要组成部分。高小明等[29]将84只雌性大鼠随机分成模型组、假手术组、蓝刺头高剂量组、中剂量组、低剂量组、己烯雌酚组、骨疏康组,对模型组和治疗组均摘除卵巢处理,造模成功后,饲养90 d,灌胃90 d后,检测血清IL-1,结果发现蓝刺头可有效地降低血清中IL-1含量。

5 结语

PMOP 的发生发展过程极其复杂,并且严重影响着现代女性的生活质量及心理健康。蓝刺头防治PMOP疗效确切,且作用靶点机制研究颇多。但在查阅文献发现,蓝刺头防治OP的研究大多侧重于单靶点,且仍有许多其他信号通路未经研究,如Hippo-YAP、ERα/AMPK/Sirt1、GH/IGF-1等。除此之外,还存在以下不足之处:(1)蓝刺头的化学成分较多,现有研究大多是单药入手,对它的单体活性成分研究很少,相应的基础研究更是屈指可数;(2)蓝刺头的药理作用丰富,具有抗感染、抗氧化、降血糖、降血脂、抗菌、保护细胞等作用,但临床应用及实验研究主要为其在骨科疾病中的应用。今后,需利用新的科学理念和技术,注重多靶点、多层次的研究,进一步探索OP的发病机制,拓宽临床应用范围,以期为蓝刺头的进一步开发和利用提供科学依据。