PCSK9抑制剂对动脉粥样硬化性脑梗死患者血脂水平影响的临床研究

魏茂群，李庭毅

［锦州医科大学研究生培养基地（孝感市中心医院），湖北 孝感 432000］

动脉粥样硬化性脑梗死（atheroscleroticcerebral infarction,ASCI）是指脑动脉粥样硬化导致脑部血流受阻，血管壁病变发生，进而出现管腔狭窄、闭塞造成血栓形成，导致脑组织的血液供应缺乏或中断而发生缺血缺氧、坏死及其他损害，从而引起相应的神经系统症状和体征。脑梗死是临床常见的急危重症，其主要的发病机制是颈动脉或椎基底动脉系统中的血液供应由于各种原因发生中断，使局部脑组织因灌注不足发生缺血，从而引起突发的局灶性神经功能障碍，如口角歪斜、言语不清、偏身肢体麻木无力及意识障碍等症状，若患者未能及时得到有效的治疗，会导致病情进展从而造成永久性脑损伤，因此脑梗死具有相当高的致死率和致残率［1］。且脑梗死具有较高的复发率，有研究发现与首发脑梗死患者相比，复发后的脑梗死患者的致死、致残风险均明显升高［2-3］，因此严格控制脑梗死的危险因素避免其复发显得尤为重要。高血压、糖尿病、血脂异常、抽烟、饮酒等为ASCI 主要的可控制因素，其中血脂异常是心脑血管疾病的主要危险因素之一，与ASCI 的预后关系密切［4］。低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）是公认的引起高脂血症的主要因素之一，其水平升高在动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）的进展中发挥着重要的作用，而AS 是导致ASCI 的主要原因，因此降低LDL-C 的水平可以降低脑梗死的发病风险［5-6］。

他汀类药物是临床上预防脑梗死最常使用的降脂药物，但其降低LDL-C 水平的效果存在局限性［7］。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin-kexin 9,PCSK9）的出现为降脂治疗提供了新的选择与方向，其通过与低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor,LDL-R）不可逆地结合，促使LDL-R 趋向溶酶体溶解，下调细胞表面LDL-R 表达，从而使血浆中LDL-C 的清除减少［8］。有研究表明，PCSK9 在血浆中的浓度与胆固醇的日合成节律相似，为清晨血浆浓度最高（凌晨4 时左右达到最高值），下午3 时至夜间9 时开始下降［9-10］，因此PCSK9 对体内每日的血浆LDL-C 调节会有所波动。而PCSK9 抑制剂（proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 inhibitors,PCSK9i）则可以精准的与靶向循环中的PCSK9 蛋白结合，抑制PCSK9 与LDL-R 结合，使本应该被降解的LDL-R 发挥其应有的作用，即清除更多的LDL-C，从而降低血浆中的LDL-C水平［11］。

PCSK9i 作为新型降脂药物，为临床预防和治疗ASCI 提供了新的思路与方案。本研究通过分析ASCI 患者血清PCSK9 浓度、血脂水平、体质量指数（body mass index,BMI）、同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）及颈动脉内中膜厚度（intimamedia thickness,IMT）等相关指标，探讨PCSK9 抑制剂与ASCI 患者预后的相关性，为PCSK9 抑制剂在ASCI 的治疗上提供理论依据，以进一步地研究PCSK9i 在ASCI 的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年1 月至2021 年12 月于湖北孝感市中心医院神经内科住院的符合纳入标准的急性脑梗死患者100 例，将其随机分为对照组及试验组，每组各50 例，对照组和试验组平均年龄、BMI、总胆固醇水平、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein,LDL）、同型半胱氨酸、血清PCSK9 水平、IMT 等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准

①年龄≥18 岁且＜80 岁；②发病至入院≤72 h；③完善头部CT 或磁共振成像检查；④符合ASCI的诊断标准；⑤依从性良好；⑥签署知情同意书，自愿参加试验。

1.3 排除标准

①既往有心脑血管疾病及其他动脉闭塞疾病病史；②既往有心律失常或心功能不全病史；③心源性或出血性脑梗死、外科或介入手术导致的脑梗死；④Ⅰ型或特殊类型的糖尿病、存在严重的糖尿病相关的并发症；⑤近3 个月使用过对脂代谢造成影响的药物。

1.4 方法

1.4.1 干预方法 对照组予以阿托伐他汀钙片40 mg 口服，每晚一次，试验组在对照组治疗的基础上皮下注射PCSK9 抑制剂（瑞百安）1 支，每2周1 次。两组受试者均规律使用药物6 个月。

1.4.2 观察指标 两组受试者入组时均被采集基本信息，包括人口学资料、发病时间、既往病史、相关危险因素等，入院后均经过头部CT 及MRI 检查。采集入院时及药物干预6 个月后的静脉血，检测血脂水平、血同型半胱氨酸、血清PCSK9 浓度等指标。颈动脉彩超测量入院时和药物干预6 个月后的IMT，正常的IMT 一般应该＜1.0 mm，IMT 在1.0～1.2 mm 之间是为内膜增厚，IMT＞1.2 mm 为斑块形成，IMT＞1.4 mm 为颈动脉狭窄。

1.5 统计学方法

采用SPSS 23.0 软件进行数据分析，服从正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，采用独立样本t检验；非正态分布使用中位数四分位间距［M（P25,P75）］表示，采用非参数检验；血清PCSK9 水平与血清血脂水平、同型半胱氨酸及IMT 等的相关性采用相关性分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前一般资料比较

药物干预前，比较两组受试者BMI、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、同型半胱氨酸、血清PCSK9 水平及IMT，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组治疗前一般资料比较 ［n=50,M(P25,P75)］

2.2 两组治疗后一般资料比较

药物干预后，比较两组受试者BMI、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、同型半胱氨酸等指标，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组受试者的血清PCSK9、LDL-C 水平和IMT 较治疗前均有所降低，且试验组血清PCSK9、LDL-C 水平和IMT 较试验组显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗后一般资料比较 ［n=50,M(P25,P75)］

2.3 两组药物干预后血清PCSK9 水平与血脂的相关性

药物治疗6 个月后，以血清PCSK9 水平为因变量，将年龄、BMI、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、同型半胱氨酸、及IMT 作为自变量，进行相关性分析，结果显示发现血清PCSK9水平与血清LDL-C 水平存在显著相关（=0.032，95%CI=0.00～0.486），即PCSK9 抑制剂可降低血清LDL-C 水平（P＜0.05）。见表3。

表3 两组药物干预后血清PCSK9 水平和临床参数的相关性

3 讨论

高脂血症目前是公认的导致ASCI 的重要危险因素之一，LDL 水平异常与高脂血症关系密切［12］。有研究发现当LDL-C 升高时，缺血性脑梗死的发病率随之上升（LDL-C 每增加l mmol/L，发病率升高15%）［13］。天然LDL 在人体内或培养的过程中经细胞氧化修饰成氧化型LDL，其对动脉内皮细胞造成损伤，是导致AS 的始动环节［14］。血管内皮功能紊乱促进LDL-C 等进入内膜，随之形成纤维帽，泡沫细胞等，最终导致AS 斑块形成［15］。因此LDL 升高是AS 的主要危险因素，也是目前降脂的重要目标。而AS 是导致脑梗死的重要原因，因此要降低ASCI 的发生率和心脑血管疾病的死亡率，就必须控制好血清脂蛋白含量。

临床常用的调脂药是他汀类药物，其抑制羟甲基戊二酰辅酶A 还原酶，阻断羟甲戊酸的代谢途径，减少细胞内胆固醇合成，使LDL 受体数量及活性的升高以调节血脂［16-17］。然而他汀类药物被发现具有不良反应，包括肌痛和肝功能异常、诱发糖尿病、神经损伤等［18］。部分患者还存在他汀类药物不耐受的情况及在接受最大可耐受剂量他汀类药物后仍有较高的心脑血管事件发生率。研究发现，在大剂量应用他汀类药物、或联用依折麦布及其他降脂药物的情况下，依然有部分患者难以达到指南中的降脂目标值［19-20］。因此，临床上迫切需要新型降脂药物调节患者体内脂质代谢水平。

PCSK9 是一种肝脏来源的血浆丝氨酸蛋白酶，为脂蛋白代谢的重要调节因子。其通过直接与LDL-R 结合，将LDL-R 传递给溶酶体降解受体，从而抑制LDL-C 的清除，促进了血浆LDL-C 的升高，增加了心血管疾病的易感性［21-22］。王梅等［23］在对颈动脉粥样硬化性心脏病患者的研究中发现，这些患者的PCSK9 表达水平与正常人相比明显升高，其表达水平不仅影响着动脉粥样硬化性心脏病的形成，而且密切影响着动脉粥样硬化性心脏病的发展。近年来，PCSK9 抑制剂因其独特的降脂作用引起了医学界内的广泛关注，即PCSK9 抑制剂可以通过靶向拮抗PCSK9 蛋白，抑制其与LDL-R 的结合，使LDL-C 的血浆浓度降低以达到降脂的目的［24］。PCSK9 抑制剂包括阻断其循环活性的单克隆抗体和其肝脏表达的siRNA 沉默剂，目前在世界各地的临床上被用于与他汀类药物和/或依折米贝联合有效和安全地治疗高胆固醇血症患者［25］。有研究通过评估PCSK9 抑制剂对AS 进展的影响，发现在接受中、高强度他汀类药物治疗患者中，联合应用PCSK9 抑制剂后可使LDL-C降至36.6 mg/dL，并且超声观察可以发现冠状动脉粥样硬化的进展发生了逆转，冠状动脉斑块的体积出现了消退，而且肝功能受损、肌肉酸痛之类的副作用并未发生［26-27］。

LDL-C 水平大幅度升高会加重人体血管内皮损伤，促使AS 形成，加重急性脑梗死病情，从而诱导脑神经元的损伤影响ASCI 的预后［28］。有关临床研究表明，在PCSK9 抑制剂的强力降脂作用下，心脑血管疾病发生的风险显著降低［29］。本次研究结果显示试验组血清PCSK9、LDL-C 水平和IMT均低于对照组（P＜0.05），说明相比于单纯使用他汀类药物，联合使用PCSK9 抑制剂可以显著降低ASCI 患者血液中LDL-C 的含量，且血清PCSK9水平与血清LDL-C 水平存在显著相关，以上结果提示PCSK9 抑制剂联合他汀类药物可以更有效的防治颈动脉斑块，并且降低血液中血脂水平，有效改善ASCI 患者的病情及预后，提高患者的生活质量。

HMG-CoA 还原酶抑制剂可以减少内源性胆固醇的合成来达到降脂效果，他汀类药物作为其中的代表在降脂领域发挥着重要作用，但同时也会导致体内PCSK9 水平升高而削弱降脂效力［30］。PCSK9 抑制剂因其与他汀类药物的降脂机制不同，与他汀类药物的联合应用调节血脂成为一项热门研究，降脂药物的联合应用在脑卒中预防方面已经成为必然趋势。然而本研究存在一定的局限性，首先参与试验的患者数量较少，实验产生的结果受限于研究设计类型及较少的相对样本量可能存在偏差；其次实验结果也会因受试人员的个体差异产生变化，仍需要进一步的实验及临床研究。