艾塞那肽对2型糖尿病患者血脂谱及肾脏功能的影响

张倩，吴伟华

（信阳市中心医院 全科医学科，河南 信阳 464000；2.深圳市罗湖区人民医院 全科医学科，广东 深圳 518000）

糖尿病（diabetes mellitus,DM）是最严重的全球健康问题之一。血脂紊乱和DM 相关的并发症之间的关系一直是热议的话题。70%的DM 患者至少有一种血脂异常［1］。血脂异常是DM 患者心血管疾病发病率和死亡率的一个重要的预测指标。糖尿病肾病是终末期肾衰竭的主要原因，超过三分之一的2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）患者有肾功能损害。GLP-1 受体激动剂是治疗T2DM 的新型药物；有研究发现GLP-1 受体激动剂不仅可以调节血糖，而且可以改善脂代谢、肥胖等多种代谢紊乱［2］。迄今为止，临床研究中多见的是关于GLP-1 受体激动剂与糖尿病大血管病变的关系［3］，而其对微血管病变的改善作用却罕见报道。因此，本研究旨在探讨GLP-1 受体激动剂艾塞那肽在治疗T2DM 时对血脂代谢及肾功能的改善，为糖尿病大血管及微血管并发症的防治提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年10 月至2022 年6 月于信阳市中心医院内分泌科住院及门诊就诊的未使用降糖药物治疗的T2DM 患者96 例，根据随机数字表将所有患者分成二甲双胍组（n=48）和艾塞那肽组（n=48）。艾塞那肽组男27 例，女21 例，年龄（44.9±9.6）岁，病程（5.1±2.4）年，其中高血压病12 例，吸烟8 例，脂肪肝32 例，动脉粥样硬化28 例；糖尿病肾病（3 期以上）32 例。二甲双胍组男29 例，女19 例，年龄（48.3±7.9）岁，病程（5.7±3.7）年，其中高血压病14 例，吸烟10 例，脂肪肝28 例，动脉粥样硬化26 例，糖尿病肾病（3 期以上）28 例。两组性别、年龄、糖尿病病程、体重、腰围、BMI、血糖、HbA1c、血脂、肾功能等一般资料比较，差异无统计学意义，（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：T2DM 的诊断均符合世界卫生组织（WHO）1999 年颁布的诊断标准，分型则采用美国糖尿病学会（ADA）2003 年标准。排除标准：①急性应激事件及慢性疾病史；②其他内分泌系统疾病史；③血肌酐清除率＜60 mL/min；④肿瘤、妊娠或哺乳期妇女；⑤严重便秘；⑥胰腺炎病史；⑦各种遗传疾病史。

1.2 观察方法

1.2.1 资料采集 记录临床资料包括：年龄、性别、既往史、体重、身高、腰围、体重指数（body mass index,BMI）、空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹血清C 肽和胰岛素、总胆固醇（total cholesterol,TC）、甘油三酯（triglyceride,TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、载脂蛋白A-1（apolipoprotein A-1,ApoA-1）、载脂蛋白B（apolipoprotein-B,ApoB）、血尿酸、血肌酐、24 h 尿微量白蛋白（microalbunminuria,MAU）、肾小球滤过率（estimate glomerular filtration rate,eGFR）及尿β2 微球蛋白。腰围测量取腰部肋下缘与髋骨上缘之中点的周径，臀围经耻骨联合水平测量臀部最大周径。受试者测定时只穿贴身衣裤。胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）计算公式：HOMA-IR=［空腹胰岛素（FINS）（mU/L）×FPG（mmol/L）］/22.5。肾小球滤过率（eGFR）计算公式：eGFR=175×(Cr÷88.4)-1.234×年龄-0.179［mL/(min·1.73 m2)］（女性×0.79）。

1.2.2 实验材料及试剂 血清TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA-1、ApoB、血肌酐、血尿酸检测应用美国Beckman 有限公司提供的AU5800 全自动生化分析仪；HbA1C 检测采用HPLC 法（试剂盒由美国Bio-Rad 公司提供）；空腹血清C 肽及胰岛素检测采用荧光磁微粒酶免法测定（试剂盒由日本Tosoh 公司提供）；24 h MAU 测定采用散射比浊法（试剂盒由西门子医学诊断产品有限公司提供）；尿β2 微球蛋白测定采用免疫比浊法（试剂盒由西门子医学诊断产品有限公司提供）。

1.2.3 用药及随访 艾塞那肽组连续使用艾塞那肽（商品名：百泌达；生产厂家：Baxter Pharmaceutical Solution LLC）12 周，起始剂量为皮下注射5 μg，每日2 次，治疗1 月后如无不适增加至皮下注射10 μg，每日2 次，增量后不良反应严重者改回皮下注射5 μg，每日2 次，若仍无法耐受则停止用药。二甲双胍组使用二甲双胍（商品名：格华止；生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司）起始剂量为口服500 mg，每日2 次，根据患者血糖调整剂量，最大剂量为2 000 mg/d。

所有临床观察对象于治疗前及12 周末均行资料采集。用药4 周内每周电话随访1 次，用药5～8周每4 周电话随访1 次。

1.2.4 不良事件记录 记录实验对象出现的恶心、呕吐、便秘、腹泻、头晕、皮疹以及其他各种不适感，将血糖低于3.9 mmol/L 确定为低血糖。

1.3 统计学方法

采用SPSS17.0 统计软件进行数据分析处理。计量资料采用均数±标准差（）表示，符合正态分布的计量资料组内比较用配对样本t检验，组间比较用独立样本t检验；24 h 尿微量白蛋白、尿β2 微球蛋白及HOMA-IR 非正态分布经对数转化符合正态分布的计量资料。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不良反应事件

在观察期间未发现低血糖事件。艾塞那肽组有4 例出现轻度恶心、腹胀等胃肠道不良反应，通过调整饮食后均能耐受；有1 例患者出现便秘，给予开塞露治疗能耐受。有1 例患者由于注射部位出现过敏性皮疹，停用艾塞那肽，改用口服降糖药物降糖。有1 例患者因头晕不能耐受，停用艾塞那肽，改用其他降糖方案。有2 例因严重的恶心呕吐，调整饮食及对症治疗后仍不能耐受，停用艾塞那肽，改为其他降糖方案。二甲双胍组有2 例患者出现严重的恶心呕吐，患者不能继续服用，改用其他降糖口服药，有2 例患者因为严重的腹泻，改用其他口服降糖药物。

2.2 艾塞那肽组治疗前后对比观察

体重、腰围、FPG、BMI、HbA1c、TG、TC、LDL-C、ApoB、血尿酸、血肌酐较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；HDL-C、ApoA-1、空腹C 肽和空腹胰岛素较治疗前明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。HOMA-IR 较治疗前有明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05）。eGFR 较治疗前有明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。24 h 尿微量白蛋白和尿β2 微球蛋白较治疗前有明显的降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后临床资料比较（）

表1 两组治疗前后临床资料比较（）

注：1）与治疗前比较，P＜0.05；2）与二甲双胍组比较，P＜0.05。

2.3 二甲双胍组治疗前后对比观察

体重、腰围、FPG、BMI、HbA1c、TG、TC、血尿酸、HOMA-IR 均较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），空腹C 肽、空腹胰岛素和eGFR 较治疗前明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；24 h 尿微量白蛋白较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05），而HDL-C，LDL-C、ApoA-1、ApoB、血肌酐、尿β2 微球蛋白差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.4 两组单药治疗12 周后疗效比较

与二甲双胍组相比，治疗后艾塞那肽组HDL-C、ApoA-1，空腹C-肽、空腹胰岛素、eGFR 升高更明显，差异有统计学意义（t=-3.892,-2.277,0.589,0.776,1.763,P均＜0.05）；体重、BMI、腰围、TG、LDL-C、ApoB、HOMA-IR 降低更明显，差异有统计学意义（t=6.272,0.019,6.625,1.512,1.383,0.711,0.904,P均＜0.05）；血尿酸、血肌酐、24 h尿微量白蛋白、尿β2 微球蛋白降低更明显，差异有统计学意义（t=1.061,2.983,-2.941,-0.489,P均＜0.05）；两组FPG、HbA1c、TC 的改善幅度，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

3 讨论

近年来，艾塞那肽降糖外的获益受到越来越多的关注。本研究结果亦证明艾塞那肽在显著的降糖作用外尚有降低体重、BMI、腰围、改善血脂及胰岛素抵抗、降低血肌酐和减少尿蛋白的作用。

迄今为止，艾塞纳肽对血脂谱的影响研究大多局限于TC，TG，LDL-C 和HDL-C，未有对载脂蛋白的相关研究，糖尿病患者的血脂异常以TG 升高为主要特点，主要包括血清TC，TG，LDL-C 水平的升高和HDL-C 的降低。长期以来，TC、HDL-C及LDL-C 与动脉粥样硬化的相关性一直备受关注，而TG 增高的致动脉粥样硬化作用已经被逐渐淡化，甚至认为只有在TG 水平过高时，为防止发生胰腺炎才需要降低TG 治疗［4］。然而，近年来，NORDESTGAARD 等［5］研究却发现：长期中至重度的高TG 血症大幅增加人群的总死亡率和发生心血管疾病的危险，认为对TG 的致心血管病风险的危害的忽视是不正确的。虽然艾塞那肽临床应用初期很多学者曾担心它会导致TG 水平增高从而增加胰腺炎的风险，但目前临床研究均证明艾塞那肽的应用不仅不会升高，相反会显著降低TG 水平［3］。本研究结果中，艾塞那肽治疗后，不仅TC、LDL-C 水平有显著下降，HDL-C 水平有显著增高，TG 水平亦有显著降低。这与既往研究结果一致［6］。与二甲双胍组相比，发现TG 水平的降低可能不依赖于血糖的降低。艾塞那肽降低TG 的可能机制：GLP-1 受体表达于人肝细胞上，经艾塞那肽刺激后，能够直接减少肝细胞内TG 含量；林倍思等［7］研究发现艾塞那肽可能通过sirtuin1 激活脂肪甘油三脂脂酶促进脂肪组织的脂解作用而降低TG；艾塞那肽可抑制肝脏脂肪生成，减轻肝细胞内脂质沉积及可能通过磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B 信号通路抑制肥胖相关基因的表达，进而改善肝细胞内脂代谢紊乱而降低TG；QIN［8］等研究发现GLP-1 可以显著减少肠道淋巴流动和减少TG的吸收而不抑制TC 的吸收，从而降低TG 的水平。另一方面，艾塞那肽可能通过降低体重改善胰岛素抵抗及降低脂肪组织脂联素的释放从而改善TG 水平。

ApoA-1 是HDL-C 中的主要载脂蛋白，而ApoB 是其他致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒如VLDL，HDL-C 及LDL-C 的主要结构蛋白成分。S.R.SRINIVASAN 等［9］研究发现低水平的ApoA-1 浓度及ApoA-I/ApoB 与心肌梗死的发生率密切相关。AUSTIN 等［10］的研究发现，T2DM 患者中一个常见的血脂特点是含有ApoB 的载脂蛋白的数量增高而TC 及LDL-C 是正常的。LDL-C 在正常范围内，而ApoB 水平的升高可能预示着小而致密的LDL-C 颗粒数量的增加，而这种颗粒是心肌梗死及动脉粥样硬化的一个重要的危险因素，使冠心病发生的危险增加［10］。CARNEVALE 等［11］研究发现，ApoA-1/ApoB 的比率反映了血浆中抗动脉粥样硬化和致动脉粥样硬化脂蛋白的平衡，与血脂或脂蛋白及他们的的比值相比能够更好的预测心血管疾病的发生。由本研究结果可见，艾塞那肽治疗后ApoA-1 显著升高，ApoB 显著降低；与二甲双胍组进行比较发现，艾塞那肽可以不依赖血糖的降低明显的升高HDL-C 与ApoA-1 和降低LDL-C 与ApoB 的水平。而目前艾塞那肽降低载脂蛋白的机制是不明确的。CHEHADE 等［12］研究发现GLP-1通过促进肝脏ApoA-1mRNA 的表达和ApoA-1 启动子的活性及肝脏ATP 结合盒式蛋白A1（ABCA1）的表达而升高ApoA-1 的水平。QIN等［8］研究发现GLP-1 可以显著减少肠道淋巴流动和减少ApoB 的吸收从而降低ApoB 的水平。因此艾塞纳肽可以不依赖血糖的降低改善载脂蛋白，可能在糖尿病大血管并发症的发生和发展过程中起着积极干预作用。

T2DM 以胰岛素分泌缺陷及胰岛素抵抗为特点，胰岛素抵抗又是血脂异常的发病机制之一；而血脂异常又可引起胰岛素抵抗的发生，从而加重血脂紊乱，它们之间互为因果，相互促进。胰岛素抵抗产生的机制可能是由于脂蛋白酯酶活性降低导致TG 水平显著升高及HDL-C 的显著降低和肝脏中ApoA-1 的合成及分泌减少。本研究结果可见，与二甲双胍组相比，艾塞那肽可以不依赖其降糖作用显著升高空腹C 肽及空腹胰岛素，改善胰岛素抵抗。艾塞那肽改善胰岛素抵抗的分子机制目前还不明确，有研究证明艾塞那肽可通过上调脂肪组织中sirtuin1 的表达而改善胰岛素抵抗；如上所述，艾塞那肽也可通过sirtuin1 降低TG，说明艾塞那肽可能通过共同的机制改善胰岛素抵抗及血脂；而RYE 等［13］最新研究发现HDL-C 和ApoA-1 可以促进胰岛β 细胞合成及分泌胰岛素，可能与GLP-1 受体激动剂在高血糖条件下促进β细胞分泌胰岛素的机制是类似的，进一步说明艾塞那肽改善血脂代谢与胰岛素抵抗是相辅相成的。

肠促胰素保护肾功能的可能机制为：可上调调节GLP-1R 的表达；可抑制肾组织RAS 活性从而抑制肾组织AngⅡ的表达，减少尿蛋白，同时抑制肾组织炎症［14］；可抑制肾小管重吸收钠并降低血压［15］；改善代谢异常等从而达到肾脏保护的作用。迄今为止，尚未有临床研究艾塞那肽对糖尿病肾脏影响的相关报道。本研究结果发现，艾塞那肽治疗后，血肌酐和血尿酸均有显著的降低，说明艾塞那肽治疗亦有一定肾保护作用。同时24 h 尿微量白蛋白的水平有明显的降低，进一步说明了艾塞那肽对肾损害的改善作用。尿β2 微球蛋白较治疗前均降低，说明艾塞那肽对肾小管也有一定的保护作用。艾塞那肽组的FBG，HbA1c 与二甲双胍组差异不显著，提示艾塞那肽降低血肌酐、尿蛋白、改善肾小球滤过率及尿β2 微球蛋白，可能不依赖于其降糖作用。赵伟等［14］临床前期研究表明肠促胰素治疗会降低血肌酐，减少尿蛋白，改善肾小球硬化及肾脏的氧化应激及纤维化；ZAVATTARO 等［16］研究发现利拉鲁肽可以降低糖尿病患者的尿微量白蛋白，改善肾功能，这与本研究结果一致。证明艾塞那肽在防治糖尿病患者微血管并发症方面亦具有潜在获益。