传统中药制剂备案中药学研究常见问题及对其向中药新药转化的影响分析

牟娜 吴斌 邹任贤

（上海药品审评核查中心 上海 201210）

中医药作为我国传统特色医疗资源，在保障广大人民群众健康、防治疾病方面起着很重要的作用。近年来，为了大力发展中医药，我国继修订《中华人民共和国中医药法》[1]后，又接连发布了《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》[2]、国务院《关于加快中医药特色发展的若干政策措施》[3]等文件，党的二十大还作出了“促进中医药传承创新发展”的战略部署，这些都在引领我国中医药发展迈进新时代。2023 年1 月，国家药监局也印发了《关于进一步加强中药科学监管促进中药传承创新发展的若干措施》[4]通知，其中明确要积极发挥医疗机构中药制剂的作用，支持将疗效确切、特色优势明显、不良反应少的医疗机构中药制剂品种向新药转化。新近公布的《中药注册管理专门规定》[5]还明确了医疗机构中药制剂向中药新药转化时可豁免申报部分技术资料。医疗机构中药制剂经过长期的临床使用，安全性、有效性已得到初步的验证，其向中药新药转化具有独特的、突出的优势。

本文通过梳理法规和政策文件中对医疗机构中药制剂、中药新药的药学研究要求，结合上海市医疗机构中药制剂备案中药学研究的实际情况，分析医疗机构中药制剂备案及备案变更申请中的常见药学问题，并讨论这些问题对医疗机构中药制剂向中药新药转化的影响，为医疗机构研发特色中药制剂并进一步开展向中药新药转化的工作提供参考。

1 法规和政策文件梳理

按照法规和政策文件要求，医疗机构中药制剂的药学研究质量如何，对其能否顺畅地转化为中药新药有直接的影响。

1.1 医疗机构中药制剂

2005 年6 月，原国家食品药品监督管理局发布了《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》[6]，这是我国首次针对医疗机构制剂出台的注册管理办法，其中提出了对医疗机构制剂注册申报药学资料的相关要求。2018 年2 月发布的《食品药品监管总局关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》[7]中指出，应用传统工艺配制的中药制剂向省级药品监管部门备案即可配制，这大大促进了医疗机构中药制剂的发展。该公告也提出了对此类制剂备案药学资料的基本要求，相比于注册需要提交的资料，除常规要求申报的工艺路线、所有工艺参数、设备和工艺研究资料外，着重强调了应加强对源头和过程工艺的控制，要求明确药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺等。

1.2 中药新药

自1985 年7 月《中华人民共和国药品管理法》[8]实施以来，国家药品监督管理部门针对中药的特点和研制规律，不断探索和完善中药审批管理制度。尤其是2008年1 月原国家食品药品监督管理局发布的《中药注册管理补充规定》[9]，更是对中医药和民族药的发展起到了积极的推动作用。2019 年10 月发布的《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》中指出，应优化基于医疗机构中药制剂等具有人用经验的中药新药审评技术要求。2020 年1 月国家药监局药品审评中心发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》[10]；同年12 月发布的《国家药监局关于促进中药传承创新发展的实施意见》[11]中提出，“探索引入真实世界证据用于支持中药新药注册上市”。2022 年9 月国家药监局药品审评中心发布的《基于人用经验的中药复方制剂新药药学研究技术指导原则（征求意见稿）》[12]中明确指出，基于人用经验的中药复方制剂新药，其人用经验所用药物的药学关键信息一般包括处方药味（包括药材基原、药用部位、炮制工艺等）及其用量、辅料、制备工艺、剂型、用法用量等，应可溯源；申请注册的中药复方制剂新药的药学关键信息应与人用经验所用药物的药学关键信息基本一致，以确保中药复方制剂新药的质量与人用经验所用药物的质量基本一致，若工艺参数、生产规模、辅料种类及其用量等发生改变的，可参照《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》[13]对中药复方制剂新药与人用经验所用药物进行桥接研究。该技术指导原则为利用人用经验支持医疗机构中药制剂向中药新药转化指明了药学研究的实施路径。2023 年2 月国家药监局发布的《中药注册管理专门规定》中再次强调，基于人用经验申报的制剂的药学关键信息应与人用经验所用药物基本一致，同时指出对于来源于医疗机构制剂的中药新药，在提供药学研究资料的基础上，可不提供剂型选择、工艺路线筛选、包材研究等研究资料，这将进一步推进医疗机构中药制剂向中药新药转化的进程。

2 上海市传统中药制剂备案及备案变更申报中的药学资料分析

自2018 年7 月发布《上海市食品药品监督管理局关于对本市医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的通告》[14]起，上海开始对医疗机构中药制剂实施备案管理。至2023 年4 月，上海市药监局共收到传统中药制剂备案申请370 件，准予备案60 件，其中58 件为颗粒剂，另外两件分别为洗剂和散剂；收到备案变更申请82 件，准予备案变更33 件。

2.1 备案申请的药学资料的基本情况及存在的主要问题

在尚未顺利完成备案的310 件传统中药制剂备案申报资料中，有170 余件存在药学研究相关问题，主要集中在以下方面。

1）申报品种使用非传统工艺配制，不属于备案范畴。例如，部分申报品种使用乙醇提取，丸剂进行包衣处理，采用微波干燥工艺等。

2）配制工艺信息不完整或不准确。常见问题包括：①浓缩工艺、制成总量等描述不完整；②部分生产操作、工艺参数信息前后填写不一致；③填写的设备参数与工艺参数不匹配；④填写的生产工艺信息与提供的工艺验证报告不一致。

3）处方中饮片和辅料相关信息填报不完整、不准确等。典型问题包括：①处方饮片名称未按饮片执行标准规范填报；②未准确填写药材基原、药用部位等信息；③药材前处理方法、炮制工艺填写内容与饮片执行标准描述不一致；④填报的饮片执行标准与提供的检验报告执行标准不一致；⑤未提供辅料的最新登记信息，未上传辅料全项检验报告等。

4）样品试制和稳定性研究信息缺失。例如，未提供加速和长期稳定性试验数据以支持所申报的有效期，或试制所提供的研究数据、项目不完整，遗漏部分药典通则项目研究等。

5）部分检验方法验证报告所附图谱与检验结论不匹配。例如，质量标准研究中薄层色谱方法验证报告所附薄层色谱图显现的斑点、颜色与结论不完全相符。

6）部分品种的临床使用历史资料无法支持申报的处方或制剂工艺，影响药学资料的准确性。主要问题包括：①临床使用历史显示的处方与申报的处方不一致或无法确认一致；②临床使用历史资料中明确指出了部分药味需采用特殊煎煮方法，如矿石类饮片需先煎、含挥发性成分饮片需后下、花粉类饮片需包煎等，但申报的制剂配制工艺中却无相关要求。

由此可见，医疗机构在申报传统中药制剂备案时，大多数申报资料中的处方、工艺、质量标准研究等都存在一些或大或小的问题。除申报品种不是传统中药制剂剂型外，药材基原或饮片炮制方法与临床使用历史资料不一致，处方、工艺信息不完整或不准确等问题尤为突出。对标《中药注册管理专门规定》等法规、技术指导原则要求，这些药学关键信息的不准确或不可追溯将影响对中药制剂物质基础的判断，并直接影响医疗机构中药制剂基于人用经验向中药新药的转化。

2.2 备案变更申请的药学资料的基本情况及存在的主要问题

在备案申请数量逐渐增多的同时，自2020 年1 月起，为适应临床用药和配制生产需求，医疗机构开始申报传统中药制剂备案变更。分析已准予变更的33 件申请，变更事项以变更配制场地和工艺为主（表1）。

对尚未完成备案变更的申请进行分析，发现与药学相关的主要问题是变更依据及支持资料不充分，申报资料不准确。例如，生产场地或生产设备变更后未关注到关联的工艺变更；申请饮片执行标准变更时，未关注到相关饮片基原发生了变化等（表2）。

表2 尚未完成备案变更申请存在的与药学相关的主要问题

以上情况说明，医疗机构中药制剂的药学关键信息是可能在其临床使用历史中发生一些变更的，但医疗机构却常在发生这些变更时出现研究、评估不完整的情况。不规范的变更、未关注到关联变更等会导致变更后的医疗机构中药制剂的药学关键信息不可追溯，使之临床使用情况不再能为其向中药新药转化提供有力的支持。

3 讨论与建议

对医疗机构中药制剂备案和备案变更申报中药学资料的分析可知，医疗机构中药制剂的药学研究质量不容乐观。若医疗机构希望传统中药制剂后续能够基于人用经验而转化为中药新药，则一定要更加重视其药学研究的完整性、准确性和规范性。

1）保证药学关键信息清晰、完整、准确并可追溯。在目前医疗机构申报的传统中药制剂药学研究资料中，药学关键信息的完整性、准确性问题频发，而不规范变更的发生还会给药学关键信息的可追溯性带来隐患。医疗机构应重点关注《基于人用经验的中药复方制剂新药药学研究技术指导原则（征求意见稿）》中明确的药学关键信息，在进行传统中药制剂药学研究过程中完整、准确地记录相关数据，确保药学关键信息可靠和可追溯。若医疗机构中药制剂的制备工艺、辅料等发生了改变，也应进行有效评估，并做好桥接研究。

2）医疗机构应加强传统中药制剂向中药新药转化的意识，在进行传统中药制剂药学研究时兼顾中药新药的研究要求，提高自己的研发能力和水平。通过“协定方、经验方→医疗机构中药制剂→中药新药”的研发路径，可分步实现中药的传承创新转化。在目前对医疗机构中药制剂备案未提出特别高的药学研究要求的情况下，医疗机构可提前布局，在备案前主动提高药学关键信息的研究质量，向中药新药研究要求靠拢，为后续进一步依据人用经验向中药新药转化做好充分的准备，以提高时间效率和转化成功率，减少桥接研究的工作量。

3）多渠道提高医疗机构中药制剂的药学研究质量，以更顺畅地将医疗机构中药制剂转化为中药新药。目前，传统中药制剂备案申报的药学研究资料问题频发，映射出医疗机构药学研究能力不足。建议医疗机构与专业药品研发机构和生产单位合作，发挥各自所长，以提高研究质量和成果转化率，促进中药发展，满足更广大人民群众的临床需求。