关于中药配方颗粒上市后监管的思考

邹任贤 吴斌 牟娜

（上海药品审评核查中心 上海 201210）

中药配方颗粒历经20 年试点，于2021 年11 月全面放开市场。试点期间，中药配方颗粒产业一直执行原国家药品监督管理局2001 年发布的《中药配方颗粒管理暂行规定》，监管要求明显滞后于产业发展，市场暴露出品种缺乏统一质量标准、疗效和安全性研究不充分等问题。试点结束后，国家药品监管部门发布了一系列政策文件，加大对中药配方颗粒的监管力度，基本解决了试点期间存在的主要监管风险。不过，伴随中药配方颗粒产业发展新形势和国家监管新要求，省级药品监管部门有待进一步梳理当前监管风险，夯实属地监管职责。本研究拟对当前中药配方颗粒监管政策进行梳理，结合中药配方颗粒产业发展特点，提出新形势下省级药品监管部门对该产业的监管建议。

1 试点期间中药配方颗粒产业存在的主要问题

1.1 质量标准不一致、不完善

在中药配方颗粒长达20 年的试点期间，市场上同一品种的质量标准始终未能得到统一。虽然部分省份出台了地方标准，但各省的质量标准、检验方法存在明显差异，无法有效评价产品的质量优劣，给医疗机构和患者带来很大困扰[1]。例如，《广东省配方颗粒标准》和《广西壮族自治区中药配方颗粒质量标准（第一卷）》中均收载了金银花配方颗粒，但金银花有效成分木犀草苷和绿原酸的含量标准却相差了3 ～4 倍[2]。此外，多数品种的质量标准制定不全面，无法反映产品的整体质量。例如，检验项目基本停留在薄层色谱鉴别、浸出物测定和颗粒剂通则检查项三方面，极少包含指纹图谱等整体控制项目，也未包含重金属和农药残留等安全性指标。还有，质量标准中的制法项描述不清晰，未体现辅料种类、用量，无法获知服用中药配方颗粒与服用中药饮片间的对应关系等[3]。

1.2 缺乏全过程质量控制

试点期间，中药配方颗粒生产企业通常仅开启颗粒剂生产工段，投料用的饮片或中药提取浸膏则通过外购或共用集团中药提取车间的方式获取。鉴于中药配方颗粒已改变饮片外观形态，无法通过性状等进行鉴别，质量标准也无法全面反映产品的整体质量，且企业不能对药材、饮片、中药提取物、颗粒剂进行完整追溯，无法对产品进行全过程质量控制，导致市场上存在使用不合格原料投料生产的情形。

2 当前中药配方颗粒的监管思路

国家宣布结束中药配方颗粒试点工作后，药品监管部门及相关单位陆续发布了一系列文件，以加强对中药配方颗粒监管制度的顶层设计，引导产业健康发展，满足中医临床需求。

2.1 国家层面政策

国家药监局、中医药管理局等国家层面部门发布的中药配方颗粒监管相关文件见表1。其中，《国家药监局国家中医药局 国家卫生健康委 国家医保局关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》[4]中明确了中药配方颗粒的总体监管要求，包括生产企业应具备中药饮片炮制、中药提取、颗粒剂的完整生产能力并履行药品全生命周期主体责任及义务，须执行统一的法定质量标准，实施上市备案管理等。随后，相关单位陆续发布了配套文件，涉及质量标准制定、上市前备案，以及使用环节等方面的具体要求，且明确中药配方颗粒虽纳入中药饮片监管范畴，但不适用《中华人民共和国药品管理法》第一百一十七条第二款“对生产、销售的中药饮片不符合药品标准，尚不影响安全性、有效性的情形”的豁免处罚条款，这反映出国家对中药配方颗粒加强监管的决心和态势。国家药监局还两次发文公开征求对《加强中药配方颗粒上市后监管有关事项》的意见。该文件至今尚未正式发布，需持续予以关注。

表1 国家层面部门发布的中药配方颗粒监管相关文件

2.2 省级层面政策

为有效落实国家药监局对省级药品监管部门夯实属地监管职责的要求，各省级药监局会同当地中医药主管部门等，以结束试点通告、管理办法或实施细则等形式发布了当地中药配方颗粒监管的具体要求（表2），山东省还制定了《山东省中药配方颗粒生产质量管理指南（试行）》[5]、《山东省药品使用质量管理规范》[6]，进一步细化监管要求。经比对，各省级药监局发布的文件的核心内容基本一致，均包含国家结束试点工作公告中的各要点，并在具有中药配方颗粒品种特色的质量标准、药材基地建设、全过程追溯体系管理等方面进行了进一步细化，既体现了当地的监管考虑，也为企业提供了更具有实际指导作用的意见。例如，为推动药材基地建设，上海市药监局等规定，企业自基地采购的中药材品种数不得少于采购品种总数的50%[7]。为推动追溯体系建设，贵州省药监局等明确，生产企业应“建立涵盖从药材种植养殖、采收和产地初加工、中药饮片炮制到中药配方颗粒生产、流通、使用等全过程的质量追溯体系，特别应对影响中药材质量的关键环节进行追溯。对追溯数据的采集、存储、管理和共享，应满足信息化追溯体系各参与方的不同追溯需求”[8]。

表2 各省级药品监管部门等发布的中药配方颗粒监管相关文件类型

2.3 已解决的监管风险

伴随一系列监管政策的发布，中药配方颗粒监管制度顶层设计逐步完善，基本解决了试点期间产业存在的主要问题。

1）统一质量标准。以法定质量标准为抓手，解决试点期间品种质量标准不一致、不完善的问题。截至2023年2 月16 日，国家药监局已陆续发布了248 个品种的国家标准。对有临床需求但尚未发布国家标准的品种，先由各省级药监局参照《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》发布省级标准作为补充。企业标准于试点结束时即时废止。中药配方颗粒质量标准研究应整体以标准汤剂为核心衡量依据，采用“药材-饮片-标准汤剂-配方颗粒”的研究思路和框架，强化中药配方颗粒的整体质量控制水平。

2）加强全过程管理。中药配方颗粒生产企业必须具备中药饮片炮制、提取、浓缩、干燥、制粒等完整生产能力，不得外购饮片用于炮制，不得共用集团中药提取车间，以此解决试点期间存在的使用伪品、劣质中药饮片投料用于中药配方颗粒生产的情形。此外，应加强中药材源头管理，以中药配方颗粒产业为突破口，有力推动中药行业对符合中药材生产质量管理规范要求的药材基地建设及追溯体系建设的进程。

3）实施上市前备案及上市后年度报告管理。企业须将中药配方颗粒产品的详细生产工艺向省级药品监管部门备案后方可上市；如发生变更，也须及时发起备案变更。企业还须按时提交年度报告。

3 新监管形势下面临的新监管风险及思考

在中药配方颗粒试点工作结束后，考虑到中药配方颗粒生产企业的实际生产状况，药品监管部门面临一些新的监管风险。

3.1 部分品种质量标准不完善

虽然各省级药监局发布的中药配方颗粒品种质量标准均是按照《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》开展研究并制定的，但对比相同品种的不同地方质量标准后发现，当前部分类型品种的质量标准研究不完善，不能有效区分易混淆品种（如多基原、不同药用部位或不同采收时间的品种）、生品与炮制品质量标准近似的品种、易掺伪品种等高风险品种[9-10]。例如，当归头有止血功效，当归尾具破血功效，但在当前国家质量标准中的当归头和上海、河北、海南、安徽发布的省级质量标准中的当归尾的特征图谱中的特征峰完全相同，以保留时间±10%来进行特征图谱鉴别难以有效区分当归的药用部位。又如，厚朴与姜厚朴、地黄与熟地黄、麻黄与蜜麻黄、北柴胡与醋北柴胡、苦杏仁与炒苦杏仁等生品与炮制品的质量标准特征图谱没有差别。上述品种如发生差错、混淆，将直接影响临床治疗效果。

建议药品监管部门基于质量源于设计的理念，协同企业进一步加强对此类品种的质量标准研究，制定更加科学、严谨的质量标准，做到能从质量标准区分易混淆品种，为后续国家标准的制定提供合理支撑。同时，药品监管部门应将上述高风险类型品种列为上市后监管重点核查对象，通过审评与检查协同，在检查过程中重点关注产品从药材来源、饮片炮制至制剂生产的全过程控制，系统把控监管风险。

3.2 药材基地建设管理有待进一步规范

国家和各省级药监局均强调，在能人工种植的中药材品种中，应优先使用符合中药材生产质量管理规范要求的中药材，并固定基原、采收时间、产地加工方法、药用部位等关键内容。上海市药监局更是明确提出了企业自药材基地采购的中药材品种数应不少于采购品种总数50%的要求。从药品监管部门对上海市中药配方颗粒生产企业的检查情况可知，当前企业已通过自建、共建药材基地等方式，达到了半数以上中药材品种从药材基地直接采购的要求。但随着自建、共建药材基地成为中药材的主要来源，中药配方颗粒生产企业目前仍以过往模式进行供应商管理，未进一步思考关于自建、共建药材基地的管理要求，特别是对于共建药材基地，企业未明确与共建药材基地之间的的责任分工及要求，包括质量管理体系的建立与运行、种子种苗及种源提供、田间管理、农药和肥料的使用、病虫害防治等。

建议药品监管部门加强对企业的指导，可参考药品上市许可持有人制度推行过程中由国家药监局出台药品委托生产质量协议指南及模板[11]，以指导、监督药品委托生产两方的合作方式、责任划分和沟通交流等的方式，夯实中药配方颗粒持有人的主体责任。

3.3 追溯体系有待形成标准

国家药监局要求，中药配方颗粒生产企业应当建立追溯体系，逐步实现来源可查、去向可追。中药配方颗粒不同于普通药品，其追溯体系建设的难点、重点在于种植端。目前，国家药监局已联合农业农村部等共同发布了新版《中药材生产质量管理规范》[12]，对药材种植环节的关键信息进行了识别并提出了相应要求，但尚未出台针对中药追溯体系建设的指导性文件。结合现场检查情况可知，多数中药配方颗粒生产企业已自行摸索并初步建立了计算机化追溯体系，但现均还处于待完善阶段，尚未投入使用。

建议药品监管部门联合行业协会等第三方力量，逐步探索研究并形成统一的中药追溯体系标准，识别中药追溯体系的关键要素，明确具体要求。同时，加强对追溯体系末端流通、使用单位的管理，实现全过程追溯。

3.4 不良反应监测需创新方式方法

虽然国家药监局等在结束试点公告中没有提出药物警戒相关的要求，但不少省级药监局提出了应对中药配方颗粒开展不良反应监测的要求。例如，山东省药监局规定，中药配方颗粒生产企业应当建立药物警戒体系，配备药物警戒机构及专职人员，具有对中药配方颗粒实施风险管理的能力，依法承担中药配方颗粒不良反应监测、风险效益评估、风险控制责任等。各企业应积极做好相应准备。

开展中药配方颗粒不良反应监测的难度主要来自于其临床组方使用的特殊性，针对其中单品种（中药配方颗粒）进行安全性评价的难度较大。此外，临床反馈少，医院和企业因资源紧张，无法开展主动监测。据部分企业反馈，目前已同时采取主动监测和被动监测两种模式开展不良反应监测。其中，对于企业筛选出的重点评价品种，企业建立了专门队伍，主动对使用中药配方颗粒的患者进行回访；至于其余品种，企业通过公开的不良反应反馈渠道进行收集。

基于中药配方颗粒临床组方使用的特殊性，药品监管部门和生产企业需创新不良反应监测的工作方法。刘祯等[3]建议可参考印度传统医药管理局对印度传统医学开展药物警戒的方法，组织企业与医疗机构、科研院所合作，成立中药警戒专家咨询委员会，开展中药配方颗粒安全性集中监测。

4 结语

伴随中药配方颗粒监管制度的逐步完善，试点期间存在的主要问题已经得到有效解决。药品监管部门应进一步关注中药配方颗粒产业的发展动向，不断补充、完善监管细则。一方面，药品监管部门可参照人用药注册技术要求国际协调会议发布的《质量风险管理》并使用其风险评估工具，建立中药配方颗粒上市后监管风险评估模型，将监管风险量化，为精准监管提供科学依据；另一方面，药品监管部门应加强备案品种审评与日常监管检查之间的协同，如将通过质量标准不能有效区分的易混淆品种等列为日常检查重点，通过全过程控制降低监管风险，同时将已识别的风险梳理形成生产现场检查要点，为科学监管提供技术支撑。此外，建议发挥行业协会等第三方力量，使之与药品监管部门、生产企业形成合力，共同探索研究中药配方颗粒特有的中药材种植端追溯体系建设、组方使用的不良反应监测方法等技术问题及要求，并形成标准，为后续监管政策的制定提供充分依据，共同促进产业高质量发展。