恩替卡韦治疗E抗原阴性慢性乙型肝炎对停药后复发的影响

周思栋

（麻城市人民医院，湖北 黄冈 488300）

慢性乙型病毒性肝炎（乙型肝炎）是全球常见的疾病，也是危害人类健康的重要疾病之一。本病若得不到有效控制，可导致肝硬化的发生，影响患者的肝功能[1]。在慢性乙型肝炎患者中，有30% ～40% 患者的乙型肝炎E 抗原（HBeAg）呈阴性，即E 抗原阴性慢性乙型肝炎[2]。E 抗原阴性慢性乙型肝炎患者病毒的复制率通常较低，但病情却在持续进展，对身体的损害并没有消除[3]。相关临床研究发现，E 抗原阴性慢性乙型肝炎患者的预后比E 抗原阳性患者要差[4]。目前，临床开展抗病毒治疗通常可以有效使HBV-DNA 转阴，但停药后患者易出现病情复发的情况[5]。核苷类似物是临床上治疗慢性乙型肝炎的重要药物种类，常用的有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦酯等，其中恩替卡韦单独长时间使用不容易导致耐药的发生[6]。本研究旨在分析恩替卡韦治疗E 抗原阴性慢性乙型肝炎对停药后复发的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

自2020 年1 月开始，从我院收治的E 抗原阴性慢性乙型肝炎患者中选取研究对象，截至2021 年5月，共选取研究对象114 例。纳入标准：（1）实验室检查显示HBeAg 呈阴性；（2）慢性乙型肝炎得到确诊；（3）临床资料齐全；（4）完成治疗和随访；（5）知晓研究内容。排除标准：（1）合并肝硬化；（2）合并肝肿瘤；（3）患有其他类型的病毒性肝炎；（4）患有其他导致肝功能损害的疾病；（5）使用其他抗病毒药物治疗。随机将患者分为对照组和观察组，各57 例。对照组中男29 例，组内占比50.88% ；女28 例，组内占比49.12% ；年龄最大的56 岁、最小的28 岁，平均（40.01±5.62）岁；基线乙型肝炎病毒（HBV）-DNA 载量＜2×105copies/mL 的患者28 例，组内占比49.12% ；基线HBV-DNA 载量2×105～2×107copies/mL 的患者14 例，组内占比24.56% ；基线HBV-DNA 载量＞2×107copies/mL 的患者15 例，组内占比26.32%。观察组中男30 例，组内占比52.63% ；女27 例，组内占比47.37% ；年龄最大的59 岁、最小的27 岁，平均（39.92±5.93）岁；基 线HBV-DNA 载 量＜2×105copies/mL 的 患者28 例，组内占比49.12% ；基线HBV-DNA 载量2×105～2×107copies/mL 的患者14 例，组内占比24.56% ；基线HBV-DNA 载量＞2×107copies/mL 的患者15 例，组内占比26.32%。两组以上资料对比，P＞0.05。

1.2 方法

对照组以拉米夫定治疗：口服拉米夫定片，每天1 次，每次100 mg。观察组以恩替卡韦治疗：口服恩替卡韦分散片，每天1 次，每次0.5 mg。两组均每3个月进行一次HBV-DNA 检测，连续3 次检查结果为阴性则停止用药。

1.3 观察指标

每3 个月进行一次HBV-DNA 定量检测，观察两组的HBV-DNA 转阴情况，测试方法为荧光定量检测法，检测下限为5×102copies/mL。分别于治疗前和停药时对两组的肝功能指标进行检测和对比，肝功能指标包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBil）、白蛋白（Alb）。ALT、TBil 使用分光光度法检测，Alb 使用比色法检测。所有患者在停药后均进行为期2 年的随访，分别在停药后6 个月、12 个月观察两组中不同基线HBV-DNA 载量患者的病情复发情况。

1.4 统计学方法

用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，以±s表示、行t检验，计数资料以百分数表示、行χ² 检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组不同治疗时间HBV-DNA 转阴情况的对比

两组治疗3 个月后、治疗6 个月后及治疗24个月后的HBV-DNA 转阴率相比，P＞0.05。观察组治疗12 个月后的HBV-DNA 转阴率高于对照组，P＜0.05。详见表1。

表1 两组不同治疗时间HBV-DNA 转阴情况的对比[例（%）]

2.2 两组治疗前及停药时肝功能指标的对比

两组治疗前的ALT、TBil、Alb 相比，P＞0.05。两组停药时的ALT、TBil、Alb 均低于治疗前，P＜0.05。观察组停药时的ALT、TBil、Alb 均低于对照组，P＜0.05。详见表2。

表2 两组治疗前及停药时肝功能指标的对比（± s）

表2 两组治疗前及停药时肝功能指标的对比（± s）

组别 ALT（U/L）t 值 P 值 TBil（μmol/L）t 值 P 值治疗前 停药时 治疗前 停药时对照组（n=57）143.34±42.78 51.62±21.29 14.491 ＜0.001 20.53±12.12 15.64±5.28 2.793 0.006观察组（n=57）144.62±45.15 32.17±20.20 17.164 ＜0.001 20.79±11.81 12.27±4.31 5.117 ＜0.001 t 值 0.155 5.004 0.116 3.733 P 值 0.877 ＜0.001 0.908 ＜0.001

续表

表2 两组治疗前及停药时肝功能指标的对比（± s）

组别 Alb（g/L）t 值 P 值治疗前 停药时对照组（n=57）46.75±5.87 40.46±4.01 6.680 ＜0.001观察组（n=57）46.28±5.56 36.78±3.25 11.137 ＜0.001 t 值 0.439 5.383 P 值 0.662 ＜0.001

2.3 两组中不同基线HBV-DNA 载量患者停药后6 个月及12 个月病情复发率的对比

两组中停药后6个月基线HBV-DNA载量＜2×105copies/mL、2×105～2×107copies/mL、＞2×107copies/mL 患 者 的病情复发率相比，P＞0.05。观察组停药后6 个月的病情总复发率低于对照组，P＜0.05。两组中停药后12 个 月 基 线HBV-DNA 载 量＜2×105copies/mL、2×105～2×107copies/mL 患者的病情复发率相比，P＞0.05。观察组中停药后12 个月基线HBV-DNA载量＞2×107copies/mL 患者的病情复发率及病情总复发率均低于对照组，P＜0.05。详见表3。

表3 两组中不同基线HBV-DNA 载量患者停药后6 个月及12 个月病情复发率的对比[例（%）]

3 讨论

乙型肝炎是因为感染了HBV 所导致的肝脏炎症损害及纤维化，临床可分为急性和慢性两种，其中慢性较为常见[7]。慢性乙型肝炎是一种世界性流行性传染病，这一疾病所导致的肝硬化和肝细胞癌具有较高的致死率[8]。慢性乙型肝炎可通过母婴、血液、破损黏膜、性接触方式传播。患者在发病的早期可出现乏力、头晕、食欲减退等症状，后期随着肝功能的降低可出现肝掌、蜘蛛痣、肝脾肿大等表现[9]。随着卫生条件的提高、疫苗的普及、献血筛查的严谨，慢性乙型肝炎的发病率在近些年明显降低，但我国慢性乙型肝炎患者的数量依然较为庞大[10]。一般来说，HBeAg阴性表示慢性乙型肝炎的症状有所减轻，但部分患者的病毒活动仍然存在，还有一部分患者在发病初期HBeAg 即为阴性，以上两种情况被称为E 抗原阴性慢性乙型肝炎。此类患者的预后较差，停药后病情容易复发。部分研究认为，HBeAg 阳性患者虽然HBVDNA 载量较高，但HBeAg 也会起到免疫调节因子的作用，使人体对病毒的耐受性有所提升，进而对肝细胞损伤起到一定的抑制作用[11]。而E 抗原阴性慢性乙型肝炎患者在HBeAg 缺失或较少的情况下，反而失去了这种调节机制，进而导致ALT 水平不稳定，临床治疗效果不佳。

病毒的复制是导致慢性乙型肝炎进展的关键，临床也将抑制病毒复制作为本病治疗的关键。核苷类似物在慢性乙型肝炎的治疗中具有较高的有效性和安全性，且使用较为方便，是临床推荐用药。核苷类抗病毒药物可有效抑制HBV 的复制，减轻病毒对肝细胞的损伤[12]。常见的核苷类抗病毒药物拉米夫定具有良好的短期治疗效果，但长期使用可导致耐药变异病毒的出现，进而导致治疗效果不佳。据统计，单独使用拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者在治疗第一年的耐药率即可达到14.0%[13]。恩替卡韦是抗HBV 单独用药的临床推荐药品。据统计，单独使用恩替卡韦治疗的慢性乙型肝炎患者治疗3 年的累积耐药率仅为1.7% ～3.3%[14]。恩替卡韦可对HBV 的复制进行选择性抑制，吸收速度快，有效成分利用率高，药效持久，且具有提高人体免疫力的作用[15]。此外，恩替卡韦的价格也较低，适合临床长期使用，而不会为患者造成较大的经济负担。在停药后病情的复发率方面，本研究结果显示，观察组与对照组停药后6个月的病情总复发率对比，观察组更低，P＜0.05 ；观察组与对照组停药后12 个月基线HBV-DNA 载量＞2×107copies/mL 患者的病情复发率及病情总复发率对比，观察组均更低，P＜0.05。说明恩替卡韦治疗E 抗原阴性慢性乙型肝炎在降低患者病情复发率方面具有一定的效果，其具体原因需要通过继续研究予以考证。而通过对本研究中不同基线HBV-DNA载量患者的病情复发情况进行初步观察发现，基线HBV-DNA 载量可能与患者的病情复发率有着一定的关系，但这也需要后续研究予以证实。

综上所述，恩替卡韦治疗E 抗原阴性慢性乙型肝炎有利于患者的HBV-DNA 快速转阴，促进肝功能的恢复，并减少停药后病情的复发。