替诺福韦联合乙肝免疫球蛋白和疫苗阻断乙肝病毒母婴传播的效果评价

覃 萍，王学燕，张陆娟，梁日容，杨海颂

（1.平南县人民医院产科，广西 贵港 537300 ；2.广西壮族自治区疾病预防控制中心，广西病毒性肝炎防治研究重点实验室，广西 南宁 530028）

在乙型肝炎病毒（HBV）高流行区，HBV 慢性感染的主要途径是母婴传播（也叫垂直传播），即新生儿出生时感染HBV。1 ～5 岁儿童感染HBV，有40% ～60% 会变为慢性感染，而5 岁以上儿童感染HBV，只有5% ～10% 会变为慢性感染[1]。因此，阻断HBV 母婴传播对乙型病毒性肝炎（乙型肝炎）防控至关重要。目前，阻断HBV 母婴传播的主要策略是高病毒载量乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性母亲的抗病毒治疗、新生儿注射高效乙肝免疫球蛋白（HBIG）和乙肝疫苗。早年拉夫米定在孕妇抗病毒治疗中也发挥了重要作用，但由于耐药问题，目前临床已少用或停用。据报道，替诺福韦起初用于艾滋病的抗病毒治疗，它是一种新型核苷（酸）类逆转录酶抑制剂，由于对HBV 复制也有抑制作用，且该药对其他核苷类药物导致的HBV 耐药变异株有效，安全性良好，对妊娠不会产生不良影响，因此近年来在孕妇抗HBV 治疗中也得到了应用[2]。本研究选择我院2019 年3 月至2021 年12 月收治的80 例无症状HBsAg 携带孕妇作为研究对象，旨在分析妊娠晚期孕妇口服替诺福韦联合新生儿主、被动免疫对阻断HBV母婴传播的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019 年3 月至2021 年12 月在我院产科门诊进行定期孕检且HBV 载量＞1×106IU/mL 的80 例孕妇为研究对象。纳入标准：病情符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年更新版）》[3]中的相关诊断标准；血清HBsAg、乙型肝炎E 抗原（HBeAg）双阳性，肝功能正常，HBV 载量≥1×106IU/mL；孕妇本人及其家属均对本研究知情同意，并签署知情同意书。排除标准：合并其他感染性疾病，如甲型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、戊型病毒性肝炎、艾滋病、梅毒、弓形虫病、风疹病毒感染、单纯疱疹病毒感染等；超声提示胎儿畸形；新生儿为低出生体重儿或有窒息情况。将孕妇分为治疗组（n=50）和对照组（n=30）。治疗组年龄23 ～34 岁，平均（26.53±2.31）岁；孕次1 ～3次，平均（2.21±0.30）次；对照组年龄24 ～32岁，平均（27.34±2.21）岁；孕次1 ～3 次，平均（2.01±0.23）次。两组一般资料比较，无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本次研究方案通过我院医学伦理委员会审核。

1.2 方法

治疗组孕妇自产前28～32 周开始口服替诺福韦，且新生儿出生后6 h 内肌内注射高效HBIG+0、1、6个月肌内注射乙肝疫苗，对照组孕妇不予治疗，其新生儿主、被动免疫同治疗组。富马酸替诺福韦二吡呋酯片（生产厂家：齐鲁制药有限公司；批准文号：国药准字H20173185；规格：0.3 g/ 片）用法：口服，0.3 mg/ 次，1 次/d，不漏服，分娩后即停药。HBIG（生产厂家：华兰生物工程股份有限公司；批准文号：国药准字S20023029 ；规格：100 IU/ 瓶）用法：在新生儿出生6 h 内肌内注射，100 IU/ 次。重组乙型肝炎疫苗（生产厂家：华北制药金坦生物技术股份有限公司；批准文号：国药准字S20010036；规格：10 μg/支）用法：肌内注射，10 μg/次，分别于新生儿出生后6 h 内、1月龄和6 月龄时注射一次。

1.3 观察指标

（1）孕妇HBV 载量：检测并比较治疗组孕妇用药前（孕28 ～32 周）、用药后第6 周（孕34 ～38周）以及对照组孕妇孕28 ～32 周、孕34 ～38 周的HBV 载量。HBV 载量的检测方法参考相关文献[4]。（2）观察两组婴儿的HBV 阻断情况：于婴儿7 ～12 月龄时取血清，采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测两组婴儿的血清HBsAg、乙型肝炎病毒表面抗体（HBsAb），同时采用荧光定量PCR 法检测其HBV 载量。

1.4 统计学方法

计量资料：两组间比较用t检验，并以±s表示，计数资料：两组间比较用χ²检验，并以% 表示。P＜0.05 为差异有统计学意义，统计软件为SPSS 22.0。

2 结果

2.1 孕妇HBV 载量情况

两组孕妇孕28 周前HBV 载量为2.72×106～8.99×108IU/mL。治疗组用药第6 周（孕34 ～38 周）HBV 载量显著下降（P＜0.05），均低于1×106IU/mL；对照组（孕34 ～38 周）HBV 载量与孕28 周前相比无显著性变化（P＞0.05）。可见孕28 ～32 周行抗病毒治疗可将HBV 载量降至发生母婴传播风险阈值以下。两组孕妇不同时间点的HBV 载量见表1。

表1 两组孕妇不同时间点的HBV 载量（例）

2.2 两组7 ～12 月龄婴儿的HBV 阻断情况

两组7 ～12 月龄婴儿的HBsAb 阳性率相比无显著性差异（P＞0.05）。治疗组7 ～12 月龄婴儿HBV 阻断的成功率为100%（50/50），对照组7 ～12月龄婴儿中有3 例HBsAg 阳性，阻断成功率为90%（27/30）。详见表2。

表2 两组7 ～12 月龄婴儿的HBV 阻断情况

3 讨论

本研究主要结果是孕晚期（28 ～32 周）规范服用富马酸替诺福韦二吡呋酯片可显著降低HBV 载量至发生母婴传播风险阈值以下，明显提高HBV 母婴传播阻断成功率。根据母婴阻断技术指南，孕妇HBV 载量高于2×105IU/mL，建议产前进行抗病毒治疗[5]。余乐兰[6]将68 例乙型肝炎孕妇分为对照组和观察组（各34 例），对照组实施常规保肝治疗，观察组实施富马酸替诺福韦二吡呋酯片治疗，同时两组新生儿出生12 h 内均给予乙肝疫苗和HBIG，结果显示，对照组HBV 母婴传播的阻断失败率高达14.7%（5/34）。本研究中治疗组全部阻断成功，对照组阻断成功率也高于上述研究结果，这可能与产前孕妇病毒载量有关，本研究中治疗组所有研究对象产前病毒载量均低于发生母婴传播风险阈值。

疫苗免疫是预防新生儿HBV 感染最有效的手段。彭静媛等[7]比较观察HBsAg 阳性孕妇新生儿单独接种乙肝疫苗与乙肝疫苗加HBIG，发现一年后HBsAg 阳性率分别为76.4%和94.3%。本研究中对照组新生儿同样采用乙肝疫苗加HBIG，其7 ～12 月龄婴儿的HBsAb阳性率仅为66.7%，而治疗组除对新生儿同样采用乙肝疫苗加HBIG 外，孕妇产前还采用富马酸替诺福韦二吡呋酯片进行抗病毒治疗，但并没有能够显著提高7 ～12月龄婴儿的HBsAb 阳性率（仅70%），是什么原因值得进一步研究。由于加大疫苗剂量可提高免疫效果，本研究中发现治疗组中30%的新生儿未产生保护性抗体，因此是否考虑接种高剂量疫苗值得思考。

综上所述，妊娠晚期孕妇口服替诺福韦联合新生儿主、被动免疫（乙肝疫苗+HBIG）可有效阻断HBV 母婴传播。