维生素D对骨转移瘤的抑制作用

马旭 白侠 王相成

维生素D 是一种脂溶性促激素，在肝脏中代谢为钙二醇25（OH）D，在肾脏及肾外组织中代谢为其活性形式骨化三醇1，25（OH）2D［1］，并通过血液循环输送至靶组织细胞中与骨化三醇与维生素D 受体（VDR）结合，使其具有多种生理功能［2］，汪子伟等［3］的研究表明缺乏维生素D 将导致多系统疾病风险增加。癌症是患者死亡的主要病因之一，其原因是恶性细胞离开原发肿瘤部位，并通过转移扩散至身体其他部位［3］。骨是实体瘤的第三常见转移部位，作者通过对维生素D 在骨骼系统、免疫系统以及抗肿瘤的作用，论述维生素D 对骨转移瘤的抑制作用。夏晨波等［4］的研究表明骨转移瘤需进行多学科综合管理来预防骨转移引起的并发症，因此骨转移瘤的早期治疗与科学评估至关重要。本文将论述不同影像方法在维生素D 治疗后骨转移瘤治疗评估中发挥的作用。

1 维生素D在骨骼系统中的作用

骨组织是高度动态的，在整个生命周期中不断重塑［5］。骨转移瘤的定植影响了正常骨生理，破坏骨内稳态进而影响骨转换，其结果不仅会导致骨内肿瘤生长，还会使骨完整性丧失，产生破坏性骨折和疼痛［6］。维生素D 能够通过调节骨矿化、减少骨转换和维持骨稳态对病变骨骼产生积极影响，降低骨折发生率，修复病变骨骼，抑制骨转移瘤生长。

1.1 维生素D 对骨矿化的影响 骨矿化是一个多相过程，骨吸收完成后，成骨细胞生成类骨并在细胞外基质中完成矿化，形成新骨。维生素D 对成骨细胞的直接作用包括控制细胞外基质蛋白（I 型胶原、骨桥蛋白、骨钙素、基质Gla 蛋白）的产生，以及对促进剂碱性磷酸酶活性的影响，以提供骨矿化所需的磷酸盐而促进矿化［7］。其他研究表明，在严重低钙血症的情况下，维生素D 通过抑制骨矿化维持正常血清钙水平［8］，另外当骨细胞中长期高水平的维生素D 也可抑制骨矿化。维生素D 不仅可以促进骨矿化修复病骨，也可在发生过度矿化时产生抑制作用，通过这种微调过程，对成骨性与溶骨性转移病变产生作用。

1.2 维生素D 对骨转化的影响 生理性骨转化过程中，成骨细胞通过合成代谢效应形成骨，破骨细胞通过分解代谢效应吸收骨，两种活动相互耦合［9］。维生素D 具有直接或间接调节成骨细胞和破骨细胞增殖、分化和成熟的能力［10］。在成熟的成骨细胞中，维生素D 通过启动靶基因的转录，调节成骨细胞的分化增加骨形成率，并且维生素D 降低破骨细胞刺激细胞因子、k-B 配体受体激活剂（RANKL）与骨保护素（OPG）的比率来减少破骨细胞的骨吸收［9］。但在不成熟的成骨细胞中，维生素D 增加将升高RANKL/OPG，刺激破骨细胞骨吸收［11］。维生素D 对骨代谢影响具有双重性，既能促进骨形成又能刺激骨吸收，对转移性病变的成骨与溶骨反应影响仍需进一步研究。

1.3 维生素D 对骨稳态的影响 维生素D 通过促进肠内钙吸收、肾脏内钙重吸收以及从骨骼动员钙来调节钙稳态进而调节骨稳态。血钙降低时，负钙平衡刺激肾中维生素D 活性转化与甲状旁腺释放甲状旁腺激素（PTH）。PTH 进一步刺激25OHD 转化为1，25（OH）2D，并促进尿磷，降低血磷。产生的1，25（OH）2D 促进肠道钙吸收，提高血清钙，并增加骨中成纤维细胞生长因子23（FGF 23）的释放。FGF23 通过提高尿磷，促进血磷降低，并减少25OHD 至1，25（OH）2D的转换，将增加的血钙恢复为正常的局部血钙，形成新的平衡。目前，由于对维生素D 在骨骼中发挥的多效性作用尚未完全理解［11］，更深入地了解维生素D 在骨骼微环境中的作用，将有助于提高骨转移瘤的治疗效果。

2 维生素D在免疫系统中的作用

非活性维生素D 进入人体，经历两步羟基化产生活性激素骨化三醇。第一步羟基化是肝脏特有的，第二步发生在肾脏及肾外组织中。维生素D 的经典功能为肾源性骨化三醇调节钙磷稳态和控制骨代谢，且肾外组织产生具有旁分泌和自分泌作用的骨化三醇，调节细胞生长和增殖以及介导免疫系统反应［12］。免疫细胞存在于肿瘤的微环境中，维生素D 可调节微环境中的免疫成分发挥抗癌作用［13］。

2.1 维生素D 对先天性免疫的作用 先天性免疫是免疫系统第一道防线，通过多种模式识别受体（PRR）来检测病原体。维生素D 有助于免疫细胞在病原体侵入时激活先天免疫相关基因的转录，调节PRR 信号上游和下游的先天免疫应答［14］。1，25（OH）2D3不仅增强天然免疫细胞吞噬能力，还增强巨噬细胞和单核细胞产生β 防御素2 和抗菌肽cathelicidin（CAMP）的能力，并将免疫细胞招募至感染部位，提高先天免疫细胞抗菌活性及化学吸引能力［15］。维生素D 的作用不仅限于骨骼健康，而且能加强有效的先天免疫系统反应，关联研究表明，维生素D 水平低的儿童易患尿路感染［16］，1，25（OH）2D3治疗可有效减少哮喘患者的呼吸道感染，维生素D 对于HIV 感染者维持免疫系统的正常生理功能至关重要［17］，均说明维生素D 是先天免疫系统对微生物感染做出反应的基础。

2.2 维生素D 对适应性免疫的作用 适应性免疫是免疫系统的第二道防线，通过免疫记忆相应地增强免疫反应。适应性免疫系统由T 细胞和B 细胞组成，也负责自身免疫反应。骨化三醇可减少B 淋巴细胞的增殖、IgG 的分泌和浆细胞的分化［18］。另外维生素D 抑制抗原呈递树突状细胞的成熟，降低其呈递抗原的能力，使抗原特异性T 细胞活化和增殖降低。在免疫介导的病原体清除结束后，骨化三醇将抑制T 细胞效应器，使过度和潜在有害的免疫反应降至最低［19］，这种免疫调节活性对类风湿等自身免疫类疾病治疗存在有效支持作用。维生素D 还可对不同细胞因子产生作用，改变损伤相关分子模式信号，其中包括抑制Th1 细胞促炎细胞因子（IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ），诱导Th2 细胞抗炎细胞因子（IL-4和IL-10）。维生素D 是一种相对安全的营养素，在疾病预防和免疫稳态受损疾病的辅助治疗方面有重要作用，但目前需要进行更多的临床试验，以提供维生素D 对骨转移瘤治疗效果的证据。

3 维生素D在抗肿瘤中的作用

随着对维生素D 研究的深入，人们不仅观察到其在免疫紊乱中的作用，并且最近的流行病学和临床数据表明，维生素D 缺乏或血清水平低与增加患多种癌症的风险之间存在相关性［20］，维生素D 可从发生至转移调节肿瘤发展的整个过程。

3.1 维生素D 在肿瘤起始阶段的作用 维生素D 通过发挥抗炎和抗氧化防御作用，在预防起始阶段发挥关键作用。肿瘤的进展受肿瘤微环境中炎症细胞和其他炎症介质的调节，维生素D 主要通过3 种机制发挥抗炎作用。一是维生素D 可以抑制p38 MAPK 介导的促炎信号通路，二是维生素D 抑制参与促炎反应的前列腺素途径，三是维生素D 通过抑制调节免疫反应的转录因子NF-kB 活性抑制炎症反应［21］。活性氧（ROS）通过促进DNA 突变、细胞增殖和细胞死亡，维生素D 可诱导参与ROS 解毒的多种酶的表达，防止氧化应激诱导的DNA 损伤［22］。

3.2 维生素D 在肿瘤促进阶段的作用 在已确定基因突变的细胞中，维生素D 仍可通过抑制细胞增殖、诱导细胞分化和促进细胞死亡来阻断肿瘤促进阶段，从而诱导抗癌特性。维生素D 通过多种机制增加细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）抑制剂、p21 和p27 的表达，使CDK 抑制、视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化缺乏导致G0/G1 细胞周期停滞［23］。另外，有研究表明维生素D 通过减少转录因子4-β-连环蛋白（TCF4-b）-连环蛋白复合物的形成或增加Wnt拮抗剂Dickkopf-1（DKK1）的表达，来抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路，从而诱导癌细胞分化［22］，使其恶性表型转化为较正常及成熟的表型。

3.3 维生素D在肿瘤发展阶段的作用 维生素D可抑制新生血管生成与细胞侵袭转移，在肿瘤转移的发展阶段发挥作用。维生素D 在蛋白质和转录水平上抑制乏氧诱导因子-1，并降低各种人类癌症细胞（包括结肠癌、前列腺癌和乳腺癌）中血管内皮生长因子的表达来抑制新生血管形成［24-25］。白细胞介素-8（IL-8）是一种重要的血管生成因子，维生素D 通过抑制IL-8 的重要上游效应器NF-kB 信号传导，阻断p65 单元移位至细胞核以及减弱NF-kB-DNA 结合来发挥作用［24］。另外，E-钙粘蛋白的表达和调节的变化与肿瘤侵袭性密切相关，维生素D 通过增加E-钙粘蛋白的表达，刺激分化，抑制侵袭和转移［25］。

研究表明，维生素D 血清水平在一定程度上与发生多种癌症的风险呈负相关［25-27］。尽管维生素D 对于骨转移瘤的作用尚未完全阐明，但维生素D 在肿瘤起始阶段、促进阶段与发展阶段对肿瘤的抑制作用表明了这种潜力，需要进一步的研究，确定达到抗癌效果所需的特定剂量与摄入时间。

4 骨转移瘤的影像学评估

骨转移瘤好发于脊柱、骨盆和四肢的近端，影像的表现常规分成溶骨性转移、成骨性转移和混合性转移。溶骨性转移影像学表现为多发的骨质破坏，成骨性转移影像学表现为骨质中斑片状的骨质硬化，维生素D 可通过对骨骼代谢的调节，对免疫系统及肿瘤微环境的作用，修复病变骨骼，改善病变骨骼溶骨性、成骨性及混合性影像学表现。因此，影像学检查对评估维生素D 治疗后骨转移瘤至关重要，可分为常规局部显像与特异全身显像，常规局部显像反应监测不敏感且非特异性，特异全身显像根据显像方式不同，分为骨特异性与肿瘤特异性显像。

常规局部显像（X 线、CT、MRI）有助于患者早期发现病变，但在全身评估中诊断价值不足［28］。特异全身显像中骨特异成像，骨闪烁扫描因其高灵敏度与低成本特性广泛应用，但特异性不足适用于初步筛查，NaF PET/CT 寻骨性能优于骨扫描［29］，但在溶骨性病变方面灵敏度不高。肿瘤特异成像中，WB-MRI 软组织分辨力高并能通过DWI 量化病变，在评估治疗效果中发挥重要作用［30］。FDG PET/CT 检测肿瘤代谢性能，并在成骨性病变中表现出优异诊断能力，在诊断、分期与评估治疗方法中均效果显著［31］。不同影像学方法对骨转移瘤检测侧重点不同，可通过多学科综合管理对维生素D 治疗后骨转移瘤进行科学评估，明确维生素D 对骨转移瘤的抑制效果。

5 小结与启示

骨是癌症患者常见的转移部位，前列腺、乳腺和肺是导致骨转移的最常见肿瘤，分别占病例的34%、22%和20%。骨转移瘤形成过程中，维生素D 通过调节骨骼微环境并修复病骨，介导先天性免疫与适应性免疫，在肿瘤的起始、促进、发展阶段发挥作用抑制肿瘤形成，对骨骼系统、免疫系统、抗肿瘤方面发挥重要作用，并有大量数据表明骨化三醇与其他抗肿瘤药物具有协同作用［32］。但系统性激活维生素D 信号的一个潜在风险是高钙血症［22］，临床中已对许多维生素D 类似物进行研究，但它们在癌症治疗中的应用，信息仍有限。未来继续寻求维生素D 有效类似物，并通过影像学科学评估药物作用效果，将有望为骨转移瘤提供更有效、低毒的治疗。