双任务范式在帕金森发病早期筛查中的应用进展

房依婷，黄雨琦，于幸，刘悦文

随着世界人口老龄化，帕金森病(Parkinson's disease，PD)发病率逐渐提高，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下的青年PD较少见，我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%。步态损害则是PD患者很常见的一项临床症状，PD患者往往表现出“小碎步”“冻结步态”等[1]。这些症状给患者的生活带来了不便，增加了跌倒的风险，甚至增加了患者的死亡率。对于PD的临床研究进程来说，可分为临床前期，前驱期和临床期。临床前期的特征为黑质- 纹状体多巴胺神经元数量减少，但无明显临床表现。一旦出现明显症状，往往病理上已进入Braak期的3～4期，因此PD应尽早治疗，抓住疾病修饰治疗的时机，减缓疾病进展[2]。现如今在没有治愈性治疗的情况下，研究者通过识别早期PD患者神经性变化来预防[3]。因此，如何界定PD前驱期成为了循证医学的焦点。近期有研究表明，在疾病的前驱期，PD患者就已出现步态损害，尤其是步态运动学参数损害比较突出[4]。Heinzel等人[5]发现步态控制具有成为界定PD前驱期的标志物巨大潜力。步态控制通常通过双任务步行模式进行评估，即在行走时次要认知任务与主要任务同时执行的模式可能有助于预测PD的前驱期[6]。近年来，越来越多的双任务模式应用于PD前驱期的界定，国内外许多学者对此进行了广泛的研究，本文从识别不同任务模式下PD步态变化；研究不同双任务界定PD前驱期的机制；识别不同双任务对PD筛查研究结果的优先顺序；进而提出临床研究的未来方向，以期对今后相关内容的研究提供理论参考。

1 P D在不同任务条件下步态控制的变化

1.1 PD在单任务条件下步态控制的变化 单任务即步态任务，使用的步态任务包括：①以舒适的，自主选择的速度行走。②以不同距离(6 m，8 m，9 m，10 m，11 m，15 m，12 m，25 m和45 m)的最大速度向前或向后走。③步行3 min[7]。临床上，PD的特征在于出现至少两个主要的运动特征，包括运动迟缓(即运动缓慢)，僵硬震颤，步态障碍或姿势不稳定[8]。步态障碍出现在PD的早期，特点是步态速度、步幅和手臂摆动幅度降低；增加了踏频，双手支撑时间，手臂摆动幅度，摆动时间不对称性，以及步幅时间和摆动时间的变化[9]。从行为的角度来看，即使步幅控制完好无损，步态显示的结果仍然是PD患者无法产生足够的步幅和手臂摆动幅度(即步态运动不足)[10]。然而，在前驱期未受干扰的行走条件(即在单任务条件下自我选择的舒适速度)下，无法检测到步态损害。这可能是由于运动系统机制补偿了基底神经节内外缓慢进展的黑质纹状体多巴胺消耗。但是目前PD前驱期步态障碍的确切代偿机制尚不清楚。有国外学者提出了以下机制：在前运动和顶叶外侧区域以及前扣带皮层中的活动增加，来平衡有缺陷的条纹额叶运动电路[11]；基底神经节皮质纹状体兴奋性输入增加；使用纹状体外区域，例如执行注意力控制和更多“自愿”的大脑活动来完成通常在健康人群中自动执行的运动[12]。虽然上述研究没有检查步态，但这些发现与控制粗大运动技能(如步态)的神经网络发生变化的可能性一致，也许也与代偿过程的招募(或认知策略的使用)一致。

1.2 PD在双任务条件下步态控制的变化 双任务即认知任务与步态任务，使用的认知任务包括以下内容：听觉斯特鲁普任务，从给定数字(例如，100和283)中用1，3和7进行连续减法；工作记忆任务(即在走路时听数字串并重复它们和字母2-back任务)；短篇小说回忆记忆任务；3项延迟回忆情节记忆任务和语义流畅性(即命名动物和背诵男性或女性名字)或音素流畅性(即字母F，A，S，R，G，P和C)任务等。目前，有3项研究发现了PD前驱期的双任务相关步态变化，他们都阐述了步态过程中的双任务干扰。具体而言，Mirelman等[13]进行的两项横断面研究显示，在没有PD临床诊断的情况下，LRRK2 G2019S突变携带者的手臂摆动幅度，手臂摆动变异性，手臂摆动不对称性和步幅时间变异性增加。Lerche等[14]的第3项研究显示，轻度PD患者的步态速度双任务完成程度与非痴呆的PD患者相同。从神经病理学的角度来看，由于早期基底神经节功能障碍和认知不灵活而导致的运动自动性受损可能解释了双任务条件下步态的这些变化。双任务相关的步态变化可能为神经退行性疾病(如PD)提供强大的前驱标志物。然而，目前仍存在的问题是双任务相关的步态变化可能因继发性认知任务的类型而异。先前的文献表明，涉及内部干扰因素的认知任务似乎比涉及外部干扰因素的认知任务更能干扰步态表现[15]。继发性认知任务的模式也可能影响步态表现，特别是在听觉方式下对双任务干扰不太敏感的PD患者中。

2 研究不同双任务界定P D前驱期的机制

双任务相关的步态变化可能因继发性认知任务的类型而异，两项研究[16]发现，步态的某些方面，即步态速度，步幅，步幅变异性和步幅时间变异性，在双任务条件下不受影响。这种情况可能是由于使用听觉Stroop 任务和听觉Wechsler Forward Digit Span任务[17]作为次要任务。事实上，听觉模式可以通过代偿性小脑- 顶点- 运动前通路或通过促进任务优先级或执行注意力控制，对步态节律提供有益的提示作用[18]。根据Bloem等人[19]的综述，PD患者通过使用外部线索改善了他们的步态表现，允许额叶皮层补偿有缺陷的基底神经节回路，也有人认为PD患者能够优先考虑步态，从而损害认知任务(即“姿势优先”策略)。最近，Nieuwhof等人[20]认为，前额叶皮层功能的改变也可能导致双任务行走的困难。这些机制并不相互排斥，但可能相互重叠。鉴于关注PD前驱期步态的研究数量有限，双任务相关步态变化的确切机制尚不清楚。但是这些变化很可能反映了由于基底神经节- 脑干通路[21]和认知不灵活的早期功能障碍而导致的运动自动性的早期损害。因此，本文作者认为涉及认知灵活性和步态自动性的额叶-纹状体网络缺陷可以被认为是导致PD前驱期中双任务相关步态变化的可能机制。

3 识别不同双任务对P D筛查研究结果的优先顺序

由于方案的各个方面各不相同，研究发现一些患者可能会对同时进行的注意力要求任务给予不适当的优先级，从而通过使用“姿势第二”策略牺牲步态所需的注意力资源[22]。其中PD患者比健康对照组更难以使用“姿势优先”策略(即优先考虑步行而不是其他并发任务)。在几项研究中虽然观察到了这种策略使用的证据，但没有给出有关任务优先级的明确指示[23]。因此，人们可以假设认知任务提供的听觉提示可以提高行走的自动性，从而减少步态控制的注意力需求。同时各子任务的共享特征也会影响到其他子任务的预测效果，较之于单独的学习各个子任务，对于多个有关的子任务同时学习能起到提升预测性能的作用[24]，并且，一致性原理[25]又对此给出了理论保障，即若最大化各相关子学习机的一致性，则能使各子学习机的性能得到改善。此外有限的注意力能力也可能阻止患者分享注意力(即中央容量共享模型)[26]或正确处理每项任务的注意力需求(即中央瓶颈模型)[27]。实际上，中央瓶颈模型假设中央处理一次只执行一项任务，因此构成了串行处理任务的瓶颈[28]，而中央容量共享模型声称中央阶段是一个容量有限的并行处理器，它将资源划分到要执行的任务[29]。认知负荷理论和注意力分配原则提出大脑执行双重任务时所需要的注意力达到或超过总注意资源时，就会影响一个或多个任务的能力表现[30]。从神经病理学的角度来看，可以解释临床PD中双任务相关步态变化的理论机制是：运动自动性降低(即在没有意识或执行控制或注意力的情况下进行熟练运动的能力)以及由于基底神经节功能障碍而需要增加对认知资源来控制步态的依赖[31]；多巴胺介导的基底神经节功能障碍[32]；存在非多巴胺能病理学，如5- 羟色胺，去甲肾上腺素或乙酰胆碱[33]。最近，Aarsland等人[34]认为，前额叶皮层功能的改变也可能导致双任务行走的困难。这些机制并不相互排斥，但可能相互重叠。同时为了满足测量双任务性能的理论发展需求，Plummer等人[35]通过评估两个同时执行的任务之间的相互作用(即权衡策略)，提出了一个优雅的概念模型，用于双任务干扰的模式分类。也有学者[36]利用子任务之间的共享特征，添加了过滤机制，提出了基于模型过滤的多任务回归算法来解决帕金森帕金森双任务预测。据此应该如何改进双任务步态评估，让其成为界定PD前驱期更强大的标志物，本文作者认为首先用有针对性的认知任务(即PD的认知灵活性)进行双任务步态评估，同时考虑任务优先级(权衡效应)和对双任务有干扰的易感性因素(年龄，性别，处理速度，压力和认知储备)。其次，需要确定步态控制的关键方面(即PD特异性“步态特征”)。第三，在分析双任务表现时，应考虑个体间差异及疾病的导致因素。当代医学越来越多地促进个性化治疗，包括帕金森病，迄今为止，子类型化将个体置于具有相似但不相同特征的组中。这可能是朝着确定可以优先对某些治疗做出反应的个人迈出的重要一步，但是由于将个人置于群体中，将不可避免地达不到真正的“个性化”目标。尽管个性化治疗更具挑战性，但现代计算技术越来越多地允许我们管理掌握大量数据，并很快使我们能够充分利用异质性中可用的信息来描述个人，而无需进行组级子类型。这无疑很大程度帮助未来的研究将测量单位聚焦于个体的疾病特征而不是群体表现。

4 临床研究的未来方向

PD有一个很长的预诊断阶段，其中双任务条件下的步态控制已经改变。双任务步行范式显示出以下益处：可以探索皮质水平参与步态控制[37]；当基底神经节系统改变时能耗尽保持运动功能的补偿策略。综上所述，双任务可能是揭示单任务缺陷的有用工具，可作为特别敏感的预测PD因子。然而，在将其用于临床实践之前，需要澄清一些方法学问题。首先，本综述报告的大多数发现来自横向研究，因此在需要确认横向研究的结果之外还需要确定双任务相关步态变化的关键阈值。其次必须考虑调节行走时应对认知负荷的能力的因素，其中最重要的是年龄，性别，压力，处理速度[38]和认知储备(即受试者给定任务的背景认知能力[39]。将这些方法学应用于未来的研究可能会提高双任务步态评估及其在临床实践中的大规模应用的可靠性。另一个需要进一步细化和澄清的问题是次要认知任务的选择。尽管连续减法任务(减去七分)已被证明对挑战双任务步行表现具有最高的敏感性[40]，PD背后的神经退行过程仍然没有特异性。因此更好地利用双任务的一种方法是选择一个既会干扰步态控制，又会挑战潜在的神经病理学过程(有利于瓶颈模型)的次要的认知任务。同时由于在PD的认知灵活性中发现了特定的损伤，本文作者建议使用需要执行抑制控制的视觉Stroop干扰任务[41]和需要反应灵活性的视觉设置转换任务[42]作为特别相关的次要任务。总之，选择PD潜在的标志物时，应该考虑步态控制中与双任务相关的变化，同时考虑到任务优先级(权衡效应)和对双任务干扰易感性的因素(特别是通过比较不同疾病进程的患者差异)。其次下肢步态参数已被广泛研究，而PD中对上肢步态参数的研究较少，然而上肢参数(例如，手臂摆动幅度和对称性，双侧手臂协调) 的缺陷也可能是PD的特征。这些已知与基底神经节功能障碍相关的上肢步态参数仅在PD前驱期的一项研究中进行了探索[43]。因此，研究上下肢步态参数与前驱PD基底神经节功能障碍变化的关系也应在未来的研究中加以考虑。

总之，越来越多的证据表明，与双任务相关的步态变化可能是一种潜在的标志物可以来增加早期发现PD的可能性。因此应该纵向研究基于每种疾病的神经病理学特征的新双任务行走范式，以此来更好地了解双任务干扰的起源以及脑损伤与步态控制之间的相互作用。