针刺对于不宁腿综合征睡眠质量影响的Meta分析

张婷婷，袁冰华，王卉芳，龙换平，韩君，高涛

不宁腿综合征(restless legs syndrome，RLS)，也称为威利斯- 埃克博姆病(Willis-Ekbom disease，WED)，是一种常见的神经运动障碍，其特征是无法控制的运动冲动(主要是腿部)[1]，可伴随刺痛、深部酸痛、瘙痒、虫行感等异样感觉。通常发生在夜间，患者常表现为感觉症状和腿部不适，晚上有休息时运动的冲动，整夜可进行性恶化，出现睡眠障碍，但往往在凌晨自发消退[2]，该病多年来仍未被治疗[3]。患病率亚洲和南美洲较低，估计为1.6%～2.0%[4]。RLS平均发病年龄在30～40岁之间，与男性相比，35岁以上的女性患这种疾病的可能性是男性的两倍[5]。儿童中也有RLS/WED的发现，患病率为2%[6]。几种疾病会增加RLS/WED的风险，包括缺铁性贫血、偏头痛、肾脏疾病(尤其是接受血液透析的患者)、接受多巴胺能药物治疗的帕金森病患者、多发性硬化症、动脉高血压以及炎症等疾病和怀孕[7-8]。

睡眠障碍中，RLS是常见的原因[9]之一。在RLS患者中，睡眠潜伏期和觉醒指数通常升高，但未报告明显的日间过度嗜睡，而是每日疲劳。其对健康、精神状态、生产力、安全和生活质量都具有广泛的短期和长期影响。RLS治疗包括药物治疗及非药物治疗，药物如多巴胺能药物，被认为是成人RLS的常用治疗方法，但往往伴随着多巴胺能增强等药物副作用；非药物治疗有针刺、耳穴贴压、推拿、中药热敷等，因操作方便，安全有效，多用于临床。

近年来针刺常被报道用于改善RLS，但遗憾的是，目前尚缺乏新的针刺干预RLS的系统评价证据。本研究就针刺疗法治疗RLS的临床随机对照试验(RCT)进行系统评价，以探讨针刺疗法对该类患者临床症状的改善作用，为临床治疗提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 选取标准 纳入标准：研究类型为报告针刺对RLS睡眠影响的RCT；研究对象符合国际RLS研究组诊断标准的原发性RLS患者[10]，存在睡眠问题；干预措施包括针刺或针刺联合其他治疗；结局指标包括不宁腿严重程度量表(IRLS)[11]，匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)[12]，总有效率，汉密尔顿焦虑量表(HAMA)[13]，不良反应，不宁腿综合征生活质量评定量表(RLSQOL)[14]。排除标准：重复发表的研究；非中英文研究；无法获得全文或无法提取有效数据；继发RLS；合并心血管、肝肾等严重原发病者。

1.2 文献检索策略 系统检索中英文数据库，包括中国知网(CNKI)、WanFang Data数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普、PubMed、Web of Science、SD数据库，检索时间为建库至2022年10月25日，搜集有关针刺干预RLS伴睡眠问题的RCT研究。检索方式采用主题词和自由词相结合，并根据各数据库的特点进行适当调整，同时检索被纳入文献的参考文献，以补充相关资料及数据。中文检索词包括“不宁腿综合征/不安腿综合征”“针刺/针灸/温针/电针”；英文检索词包括“restless legs syndrome/restless leg syndrome/RLS”“acupuncture/acupuncture therapy/moxibustion/needle warming therapy”。

1.3 文献筛选和资料提取 由2名研究者独立地筛选文献、提取数据及相关资料并交叉核对，如有意见分歧，则通过讨论或邀请第3名研究员讨论决定。文献筛选时先阅读文题，排除明显不相关的文献，再进一步阅读摘要和全文以判断是否被纳入。如研究需要，可通过邮件、短信等方式联系原始作者以获取不全但很重要的数据资料。资料提取的内容有：文献第一作者、发表时间，患者性别、年龄、病程、干预措施、疗程、结局指标。

1.4 纳入文献质量评价 偏倚风险评价依据Cochrane手册[15]，由2名研究员进行评价并交叉核对结果，包括：随机序列产生；分配隐藏；双盲；研究结局盲法评定；结局数据的完整性；选择性报告结果；其他偏倚。

1.5 统计学方法 采用Review Manager 5.3进行统计分析。异质性采用χ2检验进行分析，同时结合I2定量判断异质性大小。若P＞0.1，I2＜50%，表示低异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P＜0.1，I2＞50%，表明高异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析，并采用敏感性或亚组分析寻找异质性来源。二分类变量采用相对危险度(RR)及95%可信区间(95%CI)表示，连续性变量采用标准均数差(SMD)及95%CI表示，P＜0.05表示差异有统计学意义。当纳入研究数≥10篇，可采用漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检出结果 初检共获得文献757篇，经过逐层筛选后，最终纳入13项RCT[16-28]，其中英文文献1篇[28]，其余12篇均为中文文献。文献筛选流程及结果见图1。13篇文献共纳入916例RLS患者，其中观察组450例，对照组466例，见表1。纳入的13篇文献中1篇[22]是三臂试验，其余12篇均是双臂试验。1篇[17]未提及干预疗程，其余均有提及干预疗程。13篇文献中针刺穴位出现频次依次是：足三里(10次)、三阴交(10次)、百会(8次)、阳陵泉(8次)、血海(6次)、足感应区(3次)、神门(3次)，其余均≤3次。

表1 纳入研究的基本特征

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献质量评价 对纳入的13 项研究进行偏倚风险评估。随机序列的产生：10 篇文献[16，18-25，27]采用随机数字表法进行分组，1篇[28]按照区块随机分组，判定为“低风险”；2篇[17，26]仅描述了随机分组，其中1篇[26]按就诊先后顺序进行随机分组，具体分组方式不详，均判定为“不清楚”；分配隐藏：所有研究均未提及是否采用分配隐藏；盲法：1篇研究[28]提及实施盲法，对评分员实施了盲法，判定为“低风险”，其余所有研究均未提及是否实施盲法处理，也未提及操作医师和疗效评价员间的联系，故判定为“不清楚”；结局完整性：2篇研究[20，28]提及有剔除与脱落，判定为“高风险”；其余研究均无脱落，判定为“低风险”；选择性报告：纳入的所有研究均完整地报告了结局指标，判定为“低风险”；其他偏倚：不清楚是否存在其他偏倚，见图2。2.3 Meta分析结果

图2 文献质量评价

2.3.1 IRLS评分 12篇研究[16-24，26-28]报道了治疗前后IRLS评分变化情况，结果显示：观察组在降低IRLS评分方面优于对照组[SMD＝－1.33，95%CI(－1.90，－0.76)，P＜0.01]，见图3。

图3 IRLS 评分森林图

以干预疗程为分组进行亚组分析，其中有1篇[17]未报道干预疗程，1篇[27]疗程≥8周，3篇[22-23，26]4周＜疗程≤6 周，5 篇[18-21，28]2 周＜疗程≤4 周，2篇[16，24]≤2周，结果显示：4周＜疗程≤6周组各研究间异质性(P＜0.10，I2＝96%)，观察组和对照组IRLS评分相当[SMD＝-1.44，95%CI(－2.86，－0.02)，P＝0.05]；2 周＜疗程≤4 周组各研究间异质性(P＜0.10，I2＝96%)，观察组IRLS评分低于对照组[SMD＝－1.55，95%CI(－2.81，－0.29)，P＜0.05]；疗程≤2周组各研究间异质性(P＝0.33，I2＝0%)，观察组IRLS评分低于对照组[SMD＝－1.25，95%CI(－1.65，－0.86)，P＜0.05]，见图4。

图4 IRLS 评分- 疗程亚组分析森林图

2.3.2 PSQI评分 10篇研究[16-20，22-24，26，28]报道了治疗前后PSQI评分变化情况，结果显示：观察组在降低PSQI评分方面优于对照组[SMD＝－1.12，95%CI(－1.88，－0.37)，P＜0.01] ，见图5。

图5 PSQI评分森林图

2.3.3 总有效率 8篇研究[16-17，19-21，23-25]报道了RLS治疗后的总有效率，结果显示：观察组总有效率明显高于对照组[RR＝1.26，95%CI(1.12，1.42)，P＜0.01]，说明针刺及针刺联合治疗对于缓解RLS伴有睡眠问题较药物等治疗能获得更好的临床疗效，见图6。

图6 总有效率森林图

2.3.4 HAMA评分 3篇研究[18，21，24]报道了治疗前后HAMA评分变化情况，结果显示：观察组在降低HAMA评分方面优于对照组[SMD＝－2.10，95%CI(－3.46，－0.74)，P＜0.01]，差异有高度统计学意义，见图7。

图7 HAMA评分森林图

2.3.5 RLSQOL评分 2篇研究[22，27]报道了治疗前后RLSQOL评分变化情况，结果显示：观察组在提升RLSQOL评分方面优于对照组[SMD＝1.36，95%CI(0.59，2.12)，P＜0.01]，差异有高度统计学意义，见图8。2.3.6 不良反应 2篇研究[19，22]报道了RLS治疗出现的不良反应，结果显示：观察组不良反应的发生率相较于对照组差异无统计学意义[RR＝0.57，95%CI(0.29，1.09)，P＞0.05]，说明针刺较于药物，不良反应发生率差异不显著，见图9。

图8 RLSQOL评分森林图

图9 不良反应森林图

2.4 敏感性分析 以PSQI为例，采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析，结果未发生方向性改变，提示结果趋于稳定。

2.5 发表偏倚 本研究IRLS评分和PSQI评分两个结局指标的纳入文献数≥10篇，以PSQI评分为例，漏斗图显示，散点左右不对称，提示存在发表偏倚的可能性，见图10。

图10 PSQI评分漏斗图

3 讨论

RLS中医上属于“痹症”范畴，其病机为气血虚弱，肝血不足，导致筋脉肌肉失养，从而出现肌肉酸痛、麻木不适等感觉。RLS为轻症或影响不严重时患者一般不会治疗，只有当其生活被扰乱时才开始治疗，治疗包括药物治疗及非药物治疗。药物治疗仅针对症状而不是预防性的，并且由于RLS是一种慢性疾病，因此一旦患者开始治疗很可能是终身的[29]。主要治疗药物有：加巴喷丁、普瑞巴林(普瑞巴林与头晕、嗜睡、体质量增加和自杀意念增加有关[30])、多巴胺能药物(如左旋多巴，其主要并发症之一是症状强度增加，有时甚至比开始治疗前更重，可扩散到其他身体部位[31])、苯二氮类(如依赖和耐受，镇静，嗜睡和跌倒的额外风险)、阿片类(成瘾、呼吸抑制)。非药物治疗有针刺、耳穴贴压、推拿等，因其操作方便、副作用少，临床应用广泛。

针刺可以降低交感及副交感神经的兴奋性，在控制RLS症状、改善病情的同时，可以调节睡眠。针刺主要选穴有：足运感区、百会、神门、足三里、血海、三阴交、阳陵泉等穴，足运感区是顶叶在头皮的投影之一，可调节大脑皮质感觉运动功能，对腰腿痛、麻木、瘫痪有很好的疗效；百会即百脉之汇，为手足三阳经及督脉交汇之地，属督脉经穴，有升阳固脱、醒神开窍等作用；神门为手少阴心经的腧穴，有宁心安神、通经活络的作用；足三里为足阳明胃经腧穴的合穴，有健脾和胃，调理气血，通经活络之效；血海属足太阴脾经之要穴，为聚溢血汇聚之处，调经统血，健脾化湿，为治疗RLS下肢不适感的重要穴位；阳陵泉为足少阳之脉所入为合的合上穴，是筋之会穴，是治疗筋病的要穴，尤其以下肢筋病常见，亦可治疗足少阳经体表循行通络上的病变，与血海配伍有舒经活络，活血通瘀的作用；三阴交为足太阴脾经、足少阴肾经、足厥阴肝经交会之处，有健脾补肾、调肝益血、安神助眠之功效。诸穴合用具有通经活络、调和阴阳、补气养血、安神助眠之功效。

本次Meta分析结果显示：针刺及针刺联合其他治疗较对照组在缓解RLS严重程度、改善因RLS而伴发的睡眠障碍和焦虑情绪、提高患者生活质量方面有一定的疗效优势，其原因为：①针刺可以疏经通络，行气补血，缓解RLS严重程度。②随着腿部不适症状的缓解，其睡眠中断的现象得以改善，加之针刺神门、三阴交等穴可以镇静安神，从而提高睡眠质量。③睡眠与焦虑抑郁关系密切，睡眠障碍的同时往往会激发焦虑、抑郁等情绪的发生。睡眠质量的提高，可改善其伴发的焦虑情绪，从而提高患者生活质量；而两组在不良反应发生率方面没有差异，可能与纳入的研究数量过少有关。另外，通过亚组分析发现，4周＜疗程≤6周观察组和对照组IRLS评分相当，2周＜疗程≤4周观察组IRLS评分低于对照组，疗程≤2周观察组IRLS评分低于对照组。说明随着疗程的增加，两组IRLS评分下降差异不显著。在分析IRLS评分、PSQI评分、HAMA评分、RLSQOL评分方面，各研究间异质性较大，考虑异质性可能来源于部分研究干预措施、干预疗程的不同。

本次Meta分析的局限性：①纳入的研究多为中文，英文研究较少，存在一定的地域差异。②纳入的13项研究中，2项按随机方法分组，但未标明具体方法；所有纳入研究均未提及分配隐藏、双盲及结果评价的盲法，且2篇文献报道有剔除及脱落，导致总体研究质量不高，影响研究的可靠性。③纳入的13项研究其干预措施、针刺手法、穴位选择及干预疗程均不一致，今后应开展更深入的研究，规范针刺对于RLS的治疗手段。④本次共纳入13项研究，916例患者，其样本量小，结论的普遍性受到限制。

综上所述，针刺在治疗RLS患者伴睡眠质量问题方面是安全有效的。针刺在缓解RLS严重程度的同时，还可以改善因RLS而伴发的睡眠障碍和焦虑情绪，提高患者睡眠质量及生活质量。但因纳入的研究质量较低、样本量少，研究间采用的干预标准不统一，可能对Meta分析结果造成一定影响。为了进一步验证针刺对于RLS睡眠质量的影响，为临床实践提供充分可靠的证据，在改善以上不足的情况下，仍然需要更多大样本、多中心、高质量的RCTs研究以提供更加全面可靠的临床评价。