吲哚布芬联合氯吡格雷对急性冠脉综合征患者血管内皮功能、炎性因子、氧化应激的影响

2023-07-31芮淑红王晨芳李云贺潘君兰王建楼

实用医学杂志 2023年12期

芮淑红王晨芳李云贺潘君兰王建楼

河北中医学院第二附属医院重症医学科（河北定州 073000）

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）在冠心病中属于一种重症疾病，其是因为冠脉不稳定斑块糜烂或者破裂而致，从而形成冠脉内急性血栓，以此引起冠状动脉不完全或者完全闭塞的一系列临床综合征，该疾病包含急性ST 段抬高型心肌梗死、急性非ST 段抬高型心肌梗死及不稳定型心绞痛，对患者的生命健康带来巨大威胁［1］。目前治疗ACS 患者的方法包括药物治疗、冠状动脉旁路移植手术及经皮冠状动脉介入治疗（percuteneous coronary intervention，PCI）等［2］。吲哚布芬属于一种高选择性抑制剂，其可以通过抑制血小板环氧化酶（cyclooxygenase-1，COX-1）受体，有效抑制血小板聚集，起效快，停药后24 h 抑制作用基本消失，药效消失快，且对前列腺素生成影响小，胃肠道出血、溃疡风险小，胃肠道不良反应小［3］。目前国内外有吲哚布芬在不稳定性心绞痛（unstable angina，UA）、阿司匹林不耐受的冠心病PCI 术后患者以及心房颤动患者脑卒中二级预防等应用的相关研究。但是关于吲哚布芬联合氯吡格雷在合并高危胃肠道出血风险的ACS 患者PCI 术前及术后应用的研究尚少。因此本课题拟通过研究吲哚布芬联合氯吡格雷对于ACS 患者PCI 术后应用的有效性及安全性，以期为ACS 患者的治疗提供参考依据及指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性选择2020 年6 月至2022 年3 月在本院行PCI 治疗的ACS 患者156 例作为研究对象，以数字表法将其分为两组，各78 例。其中对照组患者年龄（53.26±4.86）岁，男40例，女38例，体质量指数（BMI）（23.63 ± 2.56）kg/m2，ACS 类型：急性心肌梗死33 例，UA 45 例，高血压32 例，糖尿病28 例，高脂血症24 例；观察组患者年龄（53.69±4.27）岁，男42 例，女36 例，BMI（23.44±2.67）kg/m2，ACS 类型：急性心肌梗死34 例，UA 44 例，高血压31 例，糖尿病26 例，高脂血症23 例。两组研究对象的性别、年龄等基本资料差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。全部有患者均自愿签署研究有关知情同意书，且研究方案取得河北中医学院第二附属医院伦理委员会批准（批号：2020-02）。

1.2 纳排标准纳入标准：（1）所有受试者均符合ACS 诊断标准；（2）所有患者均应用冠脉造影（coronary angiography，CAG）辅助诊断，且需行PCI治疗；（3）近期未应用抗血小板药物者［4］；（4）入院前48 h 内心绞痛发作次数1 次以上，并且发作期间心电图表明2 个相邻导联ST 段下移＞0.1 mV 2 个以上，且T 波倒置并压低者；（5）未接受冠状动脉造影介入治疗者；（6）属中医心血瘀阻证者（心悸、胸闷、舌暗淡、痛有定处，脉结代）；（7）未见恶性肿瘤。排除标准：（1）伴有肝、肾及心脑血管疾病严重者；（2）伴有先天性心脏病者；（3）伴有药物或者酒精依赖者；（4）免疫系统及血液发生病变者；（5）血液以及免疫系统病变者［5］。

1.3 治疗方法对照组予以氯吡格雷（生产企业：吉林省博大伟业制药有限公司，批准文号：国药准字H20203667，规格：75 mg）治疗，在患者发病初期，前3 d 应用75 mg 氯吡格雷治疗，1 次/d，1 周为1 个疗程，需维持治疗4 个疗程［6］。观察组予以吲哚布芬（生产企业：杭州中美华东制药有限公司；批准文号：国药准字H20163311，规格：200 mg/片）和氯吡格雷治疗，在发病初期，前3 d 应用200 mg吲哚布芬治疗，2 次/d，氯吡格雷用法用量同对照组；随后用100 mg 的吲哚布芬治疗，2 次/d，1 周为1 个疗程，持续治疗4 个疗程［7］。此外，两组研究对象均进行慢性胃炎常规治疗。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效评估患者心绞痛复发频率降低＞80%，静息心电图缺血性ST 段恢复正常或者恢复＞0.1 mV 为显效；患者心绞痛复发频率降低50%～80%，心电图ST 段恢复0.05～0.1 mV 为好转；患者心绞痛复发频率降低＜50%，心电图无显著改变为无效，总有效率=（显效例数+好转例数）/总例数×100%［8］。

1.4.2 血管内皮功能指标评估收集患者清晨静脉血5 mL，静置，以3 000 r/min 离心15 min，将上清液标本放置于2 mL 的PEP 管内，于-20 ℃冰箱中留存，待检。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的检测采用酶联免疫吸附法，内皮素-1（Endothelin-1，ET-1）的检测采用放免法。试剂盒均购自美国R&D 公司，详细操作严格遵循说明书执行，控制批内差异＜10%，批间差异＜15%［9］。

1.4.3 炎症因子指标评估选取空腹静脉血3 mL，静置，以3 000 r/min 离心20 min，分离上清液标本置于-20 ℃冰箱中留存，待检［10］。超敏C 反应蛋白（high-sensitivity c-reactive protein，hs-CRP）的检测采用免疫透射比浊法，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的检测使用酶联免疫吸附法，试剂盒由购自深圳晶美生物工程有限公司及美国Beckman 公司，具体操作遵循说明书。

1.4.4 氧化应激反应评估一氧化氮（nitric oxide，NO）的检测采用硝酸还原酶法，一氧化氮合酶总活力（total activity of nitric oxide synthase，tNOS）、丙二醛检测均采用分光比色法，所有试剂盒购自南京建成生物工程研究所，操作严格遵照说明书执行［11］。

1.4.5 心血管不良事件发生率及出血率评估不良事件包括心血管性死亡、心绞痛复发及支架内血栓；出血情况包含牙龈出血、鼻出血。所有患者均在用药后1年内观察其不良事件发生情况与出血情况，以电话或者上门随访的形式，每个月随访1 次。

1.4.6 不良反应观察并记录患者不良反应率，其包括疼痛、死亡及头晕等。

1.5 统计学方法本次研究采用SPSS 17.0 软件对研究数据深入分析。其中计数资料采用%表示，两组间对比用χ2检验；计量资料使用（）表示，组间治疗前对比采用独立样本t检验，组间治疗后对比采用u检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效比较观察组有效率为98.72%，对照组有效率为85.90%，观察组有效率显著高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效的比较Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups 例

2.2 血管内皮功能指标比较治疗前两组患者的血管内皮功能指标差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后观察组VEGF 高于对照组（P＜0.05），而ET-1 低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组血管内皮指标的比较Tab.2 Comparison of vascular endothelial indicators between the two groups ±s

组别例数t 值P 值t 值P 值对照组观察组t 值P 值78 78 VEGF（pg/mL）治疗前326.47 ± 52.24 326.89 ± 53.12 0.050 0.960治疗后468.45 ± 60.21 534.14 ± 62.45 6.688 0.000 15.730 22.325 0.000 0.000 ET-1（ng/L）治疗前62.45 ± 9.54 62.31 ± 9.24 0.093 0.926治疗后58.43 ± 8.43 54.18 ± 6.57 3.512 0.001 2.789 6.333 0.006 0.000

2.3 两组炎性因子水平比较治疗前两组的炎症因子水平差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者hs-CRP、TNF-α 水平均显著降低（P＜0.05），且观察组明显低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组炎症因子指标的比较Tab.3 Comparison of inflammatory factor indicators between the two groups ±s

组别对照组观察组t 值P 值例数78 78 hs-CRP（mg/L）治疗前8.57 ± 2.64 8.75 ± 2.48 0.439 0.661治疗后6.72 ± 1.65 3.87 ± 1.49 11.322 0.000 t 值5.248 14.897 P 值0.000 0.000 TNF-α（ng/L）治疗前269.57 ± 55.24 269.11 ± 55.47 0.052 0.959治疗后211.54 ± 50.34 155.34 ± 50.03 6.993 0.000 t 值6.858 13.451 P 值0.000 0.000

2.4 两组氧化应激反应比较治疗前两组的氧化应激反应指标均差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者氧化应激指标均显著改善（P＜0.05），且观察组tNOS 及NO 指标高于对照组（P＜0.05），而丙二醛低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组氧化应激指标的比较Tab.4 Comparison of oxidative stress indicators between the two groups ±s

组别tNOS（U/mL）治疗前治疗后t值P值丙二醛（mmol/L）治疗前治疗后t值P值NO（μmol/L）治疗前治疗后t值P值对照组（n=78）观察组（n=78）t值P值23.51±4.53 26.14±5.36 3.310 0.001 23.66±4.61 28.65±6.11 5.758 0.000 0.205 2.727 0.838 0.007 0.93±0.31 0.55±0.24 8.560 0.000 0.89±0.28 0.41±0.18 12.736 0.000 0.846 4.121 0.399 0.000 49.57±12.51 63.96±14.58 6.615 0.000 49.85±12.74 79.76±14.87 13.490 0.000 0.138 6.701 0.890 0.000

2.5 不良事件发生率及出血率比较观察组患者心血管不良事件发生率及出血率均低于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 两组不良事件发生率及出血率的比较Tab.5 Comparison of adverse reaction rate and bleeding rate between the two groups 例（%）

2.6 不良反应治疗期间两组患者均为出现严重的不良反应。对照组出现疼痛1 例、头晕1 例，不良反应发生率为2.56%（2/78）；观察组出现头晕1 例，不良反应发生率为1.28%（1/78），两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

ACS 属于一种常见的危重临床综合征，是由冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继发完全或不完全闭塞性血栓，其病理机制是因为动脉粥样硬化斑块发生破裂后使得血管内皮组织显露，从而导致较多的血小板黏附、集中，形成血栓，使冠状动脉阻塞［12］。临床症状多表现为胸闷、发作性胸痛等，对患者的生存质量与寿命影响严重。目前关于ACS 的治疗，国内外的指南均推荐以药物治疗为主，能够直接作用于病灶提升局部药物浓度，有效预防发作，缓解症状。氯吡格雷作为抗血小板新型噻吩吡啶类药物，其为血小板聚集抑制剂，能够迅速及持续抗血栓，在急性ACS 治疗过程中，具有较好的抗血小板效果，同时起效快，持续时间长，副作用小［13-14］。而吲哚布芬能够降低血栓烷素A2 的产生，提高前列环素的形成，继而起到控制血小板释放、激活及黏附的功效，有效提高凝血功能及血管扩张作用［15］。

目前临床已有研究证实应用吲哚布芬联合氯吡格雷治疗ACS 患者疗效确切［16］。本研究结果显示，观察组有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示应吲哚布芬联合氯吡格雷治疗ACS 患者效果显著，能够有效缓解炎性反应，应激反应小。分析认为氯吡格雷作为一种选择性抑制ADP 受体，其能够控制血小板聚集，释放ADP，进而使血小板得以激活，并且抑制因其他部分活化剂诱导血小板而使其聚集。同时吲哚布芬在停药后24 h 内血小板功能即可恢复，能够缩短因抗血小板治疗致出血的时间。另外在本研究治疗期间，两组患者均未发生严重的不良反应，通过药物治疗后均得以改善，不良反应小，安全性良好，由此得出联用效益更好，与白辰等［17］研究结果相符。ACS 病变的基础为动脉粥样硬化，而血管内皮损伤与其有着紧密的联系，NO 能够诱发血管扩张，确保机体血流灌注正常；ET-1 作为活性生物多肽，多分布于肝、脑等组织内皮细胞中，可引发血管收缩；在病变情况下血管内皮功能紊乱，致使NO 下降，促使ET-1 分泌，致使血管发生痉挛，从而形成动脉粥样硬化，加速心肌缺血［18］。本研究结果显示，治疗前两组患者血管内皮功能及氧化应激反应指标均无显著差异，且观察组VEGF、NO 及tNOS 均高于对照组，而ET-1、丙二醛均低于对照组，提示吲哚布芬联合氯吡格雷治疗能够有效改善血管内皮功能及氧化应激反应［19］。这是因为吲哚布芬作为非类固醇类新型抗栓药物，能使内皮细胞发生血管扩张功能，可聚集形成抗血小板［20］。本研究结果显示，治疗前两组患者炎症因子水平无显著变化，治疗后两组患者的hs-CRP、TNF-α 水平均下降，且观察组患者的hs-CRP、TNF-α 水平明显低于对照组，提示采用吲哚布芬联合氯吡格雷治疗ACS 患者可有效减轻炎性因子水平，降低心血管不良事件发生率，安全可靠［21-23］。这是因为吲哚布芬在机能、生化以及临床疗效方面效果较好，特别是针对老年患者，吲哚布芬的效果更为理想，与贾丽娇等［24］研究结果基本吻合。

综上所述，应用吲哚布芬联合氯吡格雷治疗ACS 患者疗效好，能有效改善各项指标，缓解炎症，安全性良好。不过由于本研究的样本量较少、观察时间短、存在一定局限性，因此该研究结果仍需更大的样本量予以证实。