GLP-1受体激动剂联合二甲双胍片对NAFLD患者肝纤维化及PTX3、TXNIP的影响*

王浩宇,朱喜增,闪海霞

(南阳市中心医院,河南 南阳 473000)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种代谢性肝损伤疾病,主要与肥胖、2型糖尿病、高脂血症等代谢综合征相关,随着其病情进展可导致肝硬化、肝癌等肝脏疾病,同时参与动脉粥样硬化发病,影响患者生活质量和生命安全,因此,需采取有效的治疗手段,阻止病情进一步发展[1-2]。二甲双胍是临床常用的胰岛素增敏剂,对于调节血脂,改善胰岛素抵抗具有积极意义,但对肝功能作用欠佳。而GLP-1受体激动剂是近年来备受关注的肠促胰素类药物,其对于调节血糖,改善心血管均具有较好作用,但其联合二甲双胍在治疗NAFLD应用的相关报道较少[3-4]。基于此,研究对本院NAFLD患者予以GLP-1受体激动剂利拉鲁肽联合二甲双胍片进行治疗,观察其对患者肝纤维化和血清正五聚蛋白-3(pentraxin 3,PTX3)、硫氧还蛋白结合蛋白(thioredoxin interacting protein, TXNIP)的影响意义。

1 对象与方法

1.1对象 选取我院2016年5月-2019年6月收治的308例非酒精性脂肪肝病患者,其中男性175例、女性133例;年龄30～68岁,平均年龄46.58岁,按照随机数表法将其分为观察组和对照组,各154例,本研究获得我院伦理委员会批准。其中观察组男性92例、女性62例,年龄30～68岁,平均年龄45.78岁;对照组男性84例、女性70例,年龄30～68岁,平均年龄46.53岁。2组患者性别、年龄等资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。纳入标准:(1)符合非酒精性肝病诊疗指南(2010年修订版)诊断标准;(2)临床资料完整;(3)患者签署知情同意书。排除标准:(1)合并严重心、肝、肾等重要器官功能障碍或疾病;(2)合并严重感染;(3)合并血液系统疾病;(4)合并其他恶性肿瘤;(5)妊娠期及哺乳期;(6)对本研究药物过敏者。

1.2方法 所有患者治疗期间均予以相同的饮食和运动干预措施。对照组患者予以二甲双胍片进行治疗,口服二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司,国药准字H200223370,规格0.5 g/片)0.5 g,2次/d。观察组患者在对照组的基础上联合GLP-1受体激动剂利拉鲁肽进行治疗,皮下注射利拉鲁肽(丹麦诺和诺德公司,国药准字J20110026,规格3 mL:18 mg),起始剂量为0.6 mg/d,1周后增加剂量至1.2 mg/d,6周后可增加剂量最高至1.8 mg/d。所有患者均持续治疗1个月。

1.3观察指标 分别于治疗前后取患者空腹静脉血约3 mL,3 000 r/min,离心10 min取上清液置于-20 ℃保存,进行以下相关指标水平检测。

1.3.1血脂血糖指标水平 使用美国Beckman公司DXC800全自动生化分析仪检测两组患者总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triacylglycerol, TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、餐后2 h血糖(postprandial 2 h blood glucose, 2 h PG)水平,并使用高效液相色谱法测定糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)。

1.3.2胰岛素抵抗情况 采用葡萄糖氧化酶法测定,于清晨取空腹静脉血约3 mL检查两组患者空腹血糖(FPG)水平,采用放射免疫法测量两组患者空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)水平,使用上海恒远生物有限公司试剂盒,严格按试剂盒说明进行操作,并计算出两组患者胰岛素抵抗指数(insulin resistance index, IRI)(HOMA-IR),HOMA-IR=空腹血糖(FPG)×空腹胰岛素(FINS)/22.5。

1.3.3肝纤维化指标 采用放射免疫法检测两组患者血清透明质酸(serum hyaluronic acid, HA)、层黏蛋白(laminin, LN)、Ⅳ型胶原(Ⅳcollagen, Ⅳ-C)、Ⅲ型前胶原(Ⅲ procollagen, PCⅢ)水平,使用山海海研研究所试剂盒,并严格按试剂盒说明书进行相关操作。然后使用罗氏Modular DP生化分析仪测定两组患者天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)水平。

1.3.4血清TXNIP、PTX3水平 采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测两组患者血清TXNIP、PTX3水平,试剂盒购自北京爱迪博生物科技有限公司,并严格按试剂盒说明书进行相关操作。

2 结果

2.1两组患者血脂血糖指标比较 治疗前,两组患者TC、TG、FPG、LDL-C、HDL-C、2 h PG、HbA1c等血脂血糖指标比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组患者TC、TG、LDL-C、FPG、2 h PG、HbA1c等指标水平较治疗前降低,且观察组较对照组更低(P<0.05),而两组HDL-C水平较治疗前升高,且观察组较对照组更高(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者血脂血糖指标比较

2.2两组患者胰岛素抵抗情况比较 治疗前,两组患者FPG、FINS、HOMA-IR等胰岛素相关指标比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,观察组FPG、FINS、HOMA-IR等指标水平较治疗前降低,且低于对照组(P<0.05),而治疗后对照组FPG较治疗前升高,FINS、HOMA-IR较治疗前降低(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者胰岛素抵抗情况比较

2.3两组患者肝纤维化指标及评分比较 治疗前,两组患者LN、Ⅳ-C、PCⅢ、HA、AST、ALT等肝纤维化指标水平和NAFLDFS评分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组患者LN、Ⅳ-C、PCⅢ、HA、AST、ALT等肝纤维化指标水平及NAFLDFS评分较治疗前降低,且观察组较对照组更低(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者肝纤维化指标水平及评分比较

2.4两组患者血清TXNIP、PTX3水平比较 治疗前,两组患者血清TXNIP、PTX3水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组患者血清TXNIP、PTX3水平较治疗前降低,且观察组血清TXNIP、PTX3水平较对照组更低(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者血清TXNIP、PTX3水平比较

3 讨论

随着饮食结构的改变,肥胖、糖尿病、代谢综合征发生率的升高,导致NAFLD发病率逐年上升,已成为慢性肝病发生的主要因素之一。NAFLD患者若不及时治疗会进一步发展为肝纤维化、肝硬化,因此,有效阻止病情发生,对于提供患者生存治疗具有积极意义[5-6]。而血清PTX3、TXNIP是存在于肝细胞的炎症反应因子,对肝脏炎症反应和损伤程度具有重要评估作用,及时掌握肝脏损伤情况有助于及时治疗,阻止肝硬化进展[7-8]。研究以利拉鲁肽联合二甲双胍片对NAFLD患者进行治疗,取得满意效果,不仅可有效降低血糖、血脂水平,调节胰岛素抵抗,还能有效改善肝纤维化,降低肝脏炎症反应,促进肝细胞功能恢复,从而缓解病情,达到治疗的目的,而联合用药调节血糖代谢和胰岛素抵抗效果更好,可为NAFLD患者临床治疗提供参考。

研究通过对本院308例NAFLD患者予以GLP-1受体激动剂联合二甲双胍片和单一二甲双胍片治疗进行对比,结果显示,治疗后,观察组患者TC、TG、LDL-C、FPG、2 h PG、HbA1c等指标水平低于对照组,而HDL-C水平高于对照组,说明GLP-1受体激动剂利拉鲁肽联合二甲双胍片对于降低血糖,改善血脂具有较好效果。究其原因,NAFLD形成是肝脏代谢异常导致肝组织脂肪化,进而形成脂肪肝,因此,调节脂质代谢是治疗NAFLD的重要前提。二甲双胍片是一种口服类降糖药物,可以有效抑制胆固醇的合成,降低TG水平,控制脂代谢[9-10]。而GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可促进胰岛素的分泌和抑制胰高血糖素的分泌,进而减少内脏脂肪储存,从而改善胰岛素抵抗,发挥降血糖作用,并可通过调节胰岛素信号通路改善脂蛋白合成,降低转移蛋白活性,促进脂蛋白降解水平的升高,进而维持血脂水平的稳定[11-12]。因此,治疗后患者血糖、血脂水平显著下降,而联合用药糖代谢调节以及胰岛素抵抗效果更佳。并且,治疗后,观察组FPG、FINS、HOMA-IR等指标水平较治疗前降低,且低于对照组,而治疗后对照组FPG较治疗前升高,FINS、HOMA-IR较治疗前降低,说明GLP-1受体激动剂利拉鲁肽联合二甲双胍片可有效改善NAFLD患者胰岛素抵抗情况,从而提高治疗效果。究其原因,胰岛素抵抗时,会导致胰岛素分泌量增加,引起糖脂代谢紊乱,其敏感性会降低,导致脂肪大量分解,增加游离脂肪酸生成,从而导致肝细胞线粒体肿胀和通透性增加,进而导致肝细胞变性坏死,促进NAFLD的发展,而NAFLD又会加剧胰岛素抵抗,从而形成恶性循环,因此,提高胰岛素敏感性可一定程度上阻止NAFLD的发生和发展[13-14]。而二甲双胍片可抑制肝脏葡萄糖的吸收和摄取,对NAFLD患者体内脂肪酸进行酵解,抑制脂肪生成酶,改善胰岛素抵抗情况。并可通过调节糖代谢,增加外周组织对胰岛素的敏感性,并抑制炎症因子TNF-α表达,减少肝脏脂肪蓄积,从而改善因胰岛素抵抗导致的肝肿大、脂肪化和转氨酶异常情况,进而阻止脂肪肝进展[15-16]。而GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可通过调节脂质运转,促进β细胞合成,促进β细胞功能,进而减轻胰岛素抵抗。并可通过增加脂肪酸氧化,提高胰岛素敏感性,降低肝脂肪病的发生率,对NAFLD具有改善作用,这与利拉鲁肽在调节血糖,改善脂质代谢,减少肝脏损伤的相关报道一致[17-18]。因此,治疗后NAFLD患者的胰岛素抵抗情况得到改善,进而促进肝功能恢复。

另外,两组患者LN、Ⅳ-C、PCⅢ、HA、AST、ALT等肝纤维化指标水平及NAFLDFS评分较治疗前降低,且观察组较对照组更低;同时两组患者血清TXNIP、PTX3水平较治疗前降低,且观察组血清TXNIP、PTX3水平较对照组更低,说明GLP-1受体激动剂利拉鲁肽联合二甲双胍片可有效改善NAFLD患者肝纤维化情况,降低血清TXNIP、PTX3水平,改善炎症反应,促进肝功能恢复。究其原因,肝纤维化是慢性肝病发展至肝硬化的中间阶段,LN、Ⅳ-C、PCⅢ、HA是反映肝纤维化重要血清标志物,当肝纤维化发生时,肝组织内胶原、非胶原糖尿蛋白及蛋白聚糖明显增加,其水平会随着炎症反应和纤维化程度加重而升高,LN、Ⅳ-C、PCⅢ、HA水平可一定程度上反映肝纤维化进展[19-20]。AST、ALT是存在于肝细胞质内参与转氨酶反应的催化酶,在肝细胞损伤时进入血液,引起其水平的升高,其水平与肝细胞损伤和肝细胞炎症情况密切相关。而NAFLD患者因肝细胞代谢异常,导致肝细胞损伤,因此其血清内AST、ALT水平较高[21-22]。血清正五聚体蛋白-3是一种五聚体蛋白,是局部炎症和损伤的反应因子,而TXNIP是一种硫氧还蛋白结合蛋白,可通过抑制硫氧还蛋白系统,诱导细胞凋亡和增殖,而介导炎症反应,并通过增加氧化应激水平,导致炎症反应。因此,其水平对于评估肝脏炎症情况具有重要意义[23-24]。并且,在NAFLD患者体内呈较高,经治疗降低,其水平与肝细胞炎症和损伤程度呈正相关关系,因此,监测血清TXNIP、PTX3水平可及时了解NAFLD患者肝脏炎症反应和肝损伤情况,从而为肝纤维化进展评估提供参考指标,进而有效阻止肝硬化发展[25]。二甲双胍片具有抑制体内肿瘤坏死因子的表达作用,可一定程度抑制肝脏炎症发生,而GLP-1受体激动剂利拉鲁肽通过肝细胞核内蛋白表达,减少细胞质应激反应,抑制肝细胞凋亡,从而减轻肝细胞内脂质沉积,进而改善肝细胞功能。

综上所述,GLP-1受体激动剂联合二甲双胍片可有效调节NAFLD患者机体脂质代谢情况,改善胰岛素抵抗,改善肝纤维化,降低血清PTX3、TXNIP水平,降低肝脏炎症反应,阻止肝纤维化进展,促进肝功能恢复,效果满意,具有较高临床应用价值。