有氧运动及生物钟对冠状动脉粥样硬化影响的研究进展

甄萌萌 程金凤 吴钰婷 程艳丽

1滨州医学院附属医院，滨州 256600；2滨州医学院附属医院心血管内科，滨州 256600

有氧运动是指人体在氧气充分供应的情况下进行的以增强人体吸入、输送与使用氧气为目的的耐久性锻炼运动。该运动有控制血压、提升心肺功能、减少脂肪等多种作用。正确、合理的有氧运动能够减少冠状动脉粥样硬化斑块的形成，降低由冠状动脉粥样硬化导致的心绞痛、心肌缺血疾病的病死率，大大提高冠心病患者尤其是心绞痛、心肌梗死患者的存活率和生活质量。昼夜节律是生物体在生理和行为上以约24 h为周期的生理性节律，控制昼夜节律的系统称为生物钟。人体内多种生理过程如睡眠、体温、血压、免疫功能、激素分泌、心血管疾病等都与生物钟的调节有关。本综述结合最新研究进展阐述有氧运动及生物钟对冠状动脉粥样硬化的影响。

影响冠状动脉粥样硬化的因素

1.血脂异常

脂质代谢异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素。总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL，即β脂蛋白，特别是氧化的LDL）或极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL，即前β脂蛋白）增高，相应的载脂蛋白B（ApoB）增高，高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL，即 α脂蛋白）、载脂蛋白 A（apoprotein A，ApoA）降低都被认为是危险因素。此外，脂蛋白（a）［Lp（a）］增高也可能是独立的危险因素。在临床实践中，以TC及LDL增高最受关注。

2.年龄和性别

动脉粥样硬化临床上多见于40岁以上的中老年人，49岁以后进展较快。但是，在一些青壮年甚至儿童的尸检中也曾发现他们的动脉有早期粥样硬化病变，提示这时病变已开始。近年来其临床发病年龄有年轻化趋势。无论年龄大小，男性血浆TG均高于女性。冠心病女性患者高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平明显高于同龄男性患者。此外，在40岁之前，男性TC和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）均显著高于女性。40岁以后，女性TC和LDL-C均显著高于男性。此外，超过85%的冠心病患者年龄＜55岁，并且约30%的冠心病患者血脂正常［1］。女性发病率较低，因为雌激素有抗动脉粥样硬化作用，故女性在绝经期后发病率迅速增加。盐皮质激素受体突变是一些女性在怀孕期间血压急剧升高的原因。盐皮质激素受体是一种参与人体盐处理的肾脏蛋白质［2］。

3.生活方式

不同的生活方式对冠状动脉粥样硬化的影响程度不同，久坐的生活方式比运动的生活方式更易引起冠状动脉粥样硬化。随着年龄的增长，身体不活动的情况大幅增加，这也增加了心脏代谢疾病和过早死亡的风险。运动通过改变血流动力学，特别是通过增加动脉压、搏动性和剪应力，以剂量依赖的方式改善内皮功能［3］。但是，高强度、长时间运动可能通过增加炎症、内皮功能障碍和动脉斑块的形成对心血管健康产生不利影响。经常参加高强度训练的运动员可能会出现动脉斑块，这表明过度运动促进血管疾病的替代机制［3］。

4.环境因素

糖尿病、高血压、高脂血症、高尿酸血症、吸烟、肥胖、心理压力等都可以导致冠状动脉粥样硬化。

5.遗传因素

就最大有氧能力而言，据估计，基因成分占变异性的20%～40%；年龄导致最大有氧能力逐渐下降；女性最大有氧能力平均比男性低25%［4］。血液中HDL和LDL的高低是影响冠状动脉粥样硬化的关键因素。家族性高胆固醇血症的研究有助于揭示调节血浆胆固醇代谢的途径，了解这些途径对开发降胆固醇药物很重要。丹吉尔病是一种罕见的隐性疾病，其特征是循环中几乎没有HDL，被证明是由于腺苷三磷酸（ATP）结合盒（ABC）转运蛋白1的基因突变，为更常见的HDL缺乏提供了一个极好的候选原因［5］。

运动方式及运动强度

1.运动训练

运动训练是一种经临床证明的、具有成本效益的主要干预措施，可延迟并在许多情况下防止与许多慢性病相关的健康负担［6］。越来越多的证据表明，高强度间歇训练（HIIT）可以作为传统耐力训练的有效替代方法，至少在匹配的工作基础上进行比较时，可以在健康个体和患病人群中诱导类似或甚至更好的生理适应［6］。

1.1.HIIT HIIT是指进行多次短时间高强度运动训练，是一种在短时间内进行全力、快速、爆发式锻炼的一种训练技术，每2次高强度运动训练之间穿插较低强度的运动训练或完全无负荷运动。这种技术会在短时间内提高心率并且燃烧更多热量。高强度锻炼使得身体对氧气的需求增加，并且制造缺氧状态，导致身体在恢复期间需要更多氧气。健康人群甚至心脏病患者进行HIIT训练均无明显不良反应，已成为近年来流行的运动方式之一。HIIT可作为传统耐力训练的有效替代方式，在健康个体和患病人群中诱导一系列生理、性能和健康相关标志物的变化。

1.2.低容量、高强度间歇训练 大多数人群因缺乏时间而放弃锻炼，所以低容量、高强度间歇训练可能是在坚持性方面更好的一种选择方案。与中等强度的持续训练相比，低容量的运动训练也可以刺激生理重塑，除了增加骨骼肌的氧化能力，在数周低强度训练后还记录到了其他类似耐力的适应，包括静息糖原含量增加、匹配工作锻炼期间糖原利用率和乳酸生成率降低、全身和骨骼肌脂质氧化能力增加，增强外周血管结构和功能，通过疲劳时间试验或计时试验测量，改善运动表现，并增加最大摄氧量［6］。低容量、高强度间歇训练是一种时间效率较高、能量消耗较多的训练方式，对健康及患病人群均有效。

2.HIIT在心脏代谢紊乱风险人群中的潜在应用

HIIT能够改善如冠心病、充血性心力衰竭、代谢综合征中年人和肥胖症患者的心肺健康状况。

2.1.HIIT对冠心病人群的影响 对冠心病患者使用不同类型的高强度间隔方案进行的研究表明，训练可改善许多生理指标［7］。与大容量中等强度耐力训练相比，HIIT能够提高心肺健康指数，并且改善内皮功能。研究表明，在持续耐力训练和HIIT项目中，尽管持续耐力组的总运动量约为HIIT组的2倍，但是两组肱动脉的血流介导扩张（FMD）和心肺功能的改善程度差不多［7］。这表明与传统持续耐力训练相比，HIIT对冠心病患者心肺健康的改善程度更高，并且运动强度较时间而言更能使男性和女性患心血管病的风险提高。男性的运动强度与冠心病发病率存在负相关，与总运动量无关［8］，但女性运动强度与冠心病发病率相关性不太明显［9］。

2.2.HIIT在心脏康复中的可行性 目前，各国对运动强度的建议存在很大差异，从轻度中等强度到中度中等强度再到中度剧烈强度不等。由于心肺健康是冠心病和心力衰竭患者病死率的有力预测因子，因此，改善心肺健康和运动能力是心脏康复的关键因素［10］。不同的间歇运动和运动进展模型也可影响中枢和外周生理变化。2004年至2011年对冠心病的系统评价显示，与标准医疗保健相比，基于运动的心脏康复分别将住院率、心血管疾病死亡率和全因死亡率降低31%、26%和20%［11-12］。众多研究表明，高强度运动比低强度或中等强度运动带来更大的健康益处。

3.运动强度对心肺健康的影响

心肺功能指的是人的摄氧和转化氧气成为能量的能力。整个过程牵涉心脏泵血功能、肺部摄氧及交换气体能力、血液循环系统携带氧气至全身各部位的效率，以及肌肉细胞接受及使用这些氧气的能力。大量证据表明，即使最大氧摄取（VO2peak）的适度增加在冠心病和心力衰竭患者中也具有临床意义，但VO2peak是未来心血管事件和病死率的有力预测因子［13］。

就心血管健康而言，运动强度可能比运动时间更重要。与传统耐力训练相比，HIIT对心血管病、心肺健康的改善程度更高［14］。HIIT后VO2peak相对增加量比普通持续耐力训练后增加量变化更大。

生物钟对心血管健康的影响

1.生物钟

生物钟又称生理钟。它是生物体内的一种无形的“时钟”，实际上是生物体生命活动的内在节律性，它是由生物体内的时间结构序所决定的。几乎各种生物的生理、生化和行为过程中都表现出一定的昼夜节律变化。昼夜节律是指生命活动以24 h左右为周期的变动，又称节律，如发光菌的发光，植物的光合作用，动物的摄食，躯体活动、睡眠和觉醒等行为。人体生理功能、学习与记忆能力、情绪、工作效率等也有明显的昼夜节律波动。昼夜节律与人类的活动关系密切。若生理节律遭扰乱，会导致食欲下降、工作效率降低、事故增多；使用药物时间不同，疗效也不相同；毒物作用时间不同，其毒性表现也不一样；肿瘤细胞对X射线的敏感性也有昼夜差别。一般来说，人类的生命力以午夜最低。昼夜节律调控由一组时钟基因控制，调控位点在下丘脑-视交叉上核和所有组织和器官的相关细胞。生物钟基因是控制生物节律的基因，并广泛存在于已研究过的各物种中。这些生物钟可分为中央或初级生物钟，包括位于下丘脑视交叉上核的约20 000个神经元，以及几乎在每个组织中都能找到的外周生物钟［15］。目前，发现的哺乳动物生物钟基因有Period基因、Crytochrome基因（包括cry1基因、cry2基因）、Clock基因、Bmal1基因、CKI基因、dbp基因等。生物钟基因还在不断被发现，人体的多种生理过程都与生物钟节律有关，如睡眠、体温、血压、免疫功能、激素分泌等过程。

2.生物钟基因与心血管疾病的关系

多种心血管疾病如心肌缺血、心肌梗死等均呈现出明显的昼夜节律，提示这些疾病与昼夜节律生物钟有密切关系［16］。通常这些疾病在清晨高发，这提示了心血管生理功能、心血管节律与生物钟有着密切关系。血压、神经内分泌血管活性因子如去甲肾上腺素水平及肾素-血管紧张素系统活性在早晨增加，可导致心肌需氧量增加，这可能是缺血性心脏疾病好发于早晨的原因之一［17］。血压的变化显示出明显的昼夜节律，一般来说清醒和活动期的血压高于睡眠和休息期的血压，异常血压节律变化是多种心血管疾病发病的高危因素。此外，心律失常、急性心肌梗死、中风和其他不良心血管疾病的发生也与昼夜节律有关。对啮齿动物的研究发现，当啮齿类动物的昼夜节律与其环境不同步时，动物可能会发展成心脏疾病、心脏纤维化和收缩功能障碍，从而导致动物因心血管疾病而死亡［18-19］。人的生物钟紊乱最主要的原因是外部刺激和内部生物钟节律失调。外部刺激主要指现代高科技技术的应用，如手机、电脑、平板使人群在晚上长时间暴露于人造光光线之下，延长了清醒时间，缩短了睡眠时间，导致人类的固有时钟失调。更严重的昼夜节律紊乱的例子是睡眠障碍、时差和轮班工作。失眠和睡眠障碍患者患心血管疾病的风险增加［20-21］。

3.调控生物钟基因在心血管疾病治疗中的作用

生物钟在每种类型的心血管组织中都有特定的作用［22］。其不仅存在于脉管系统，还存在于心肌细胞、心肌基质成纤维细胞、心脏祖细胞中［23］。在脉管系统内，生物钟参与稳定细胞、血栓形成、血管功能和张力的信号传递［24-25］。一项研究发现，昼夜节律时钟紊乱的小鼠有动脉粥样硬化的迹象，如管腔直径减小、血管壁厚度增加［26］。疾病的发展和结局与生物钟有关。更好地理解心血管疾病变异性的分子机制可能会发现新的治疗策略和现有方法的改进［23］。很多心血管危险因素在一天中都会发生变化，或者具有异常的昼夜节律模式，所以在一天中危险因素最高时降低这些风险有助于降低心血管疾病发病率。时间是治疗心血管疾病的关键因素。比如就高血压而言，睡前服用血管紧张素转换酶抑制剂比早晨服用可降低夜间血压，并证实降低夜间血压可改善心血管疾病预后［27-28］。高血压是许多心血管疾病发病的基础，所以调控抗高血压药物的服用时间对预防心血管疾病至关重要。钙通道阻滞剂、血管紧张素受体阻滞剂和β受体阻滞剂等其他抗高血压药物在一天中的特定时间服用也有潜在优势，可以预防心血管疾病发病率的早高峰［29-30］。除了每天需要降低平均血压的治疗时间外，将昼夜节律恢复到正常水平可能更为重要［31-32］。因此，在临床和研究中使用昼夜节律有望改善心血管疾病患者的治疗效果和预后［23］。

4.维持健康昼夜节律的重要性

规律的昼夜节律对我们的健康至关重要。许多疾病如神经退行性疾病、代谢性疾病和自然衰老都与昼夜节律改变有关。有研究表明，睡眠-觉醒周期的中断和昼夜节律的中断是老年相关疾病（如阿尔茨海默病）的风险因素［33］。因此，通过改变环境和生活方式来维持健康的昼夜节律无论对于老年人还是年轻人来说都无比重要。正确的生活方式如，定时饮食、睡眠、活动、按时睡眠等。

小 结

有氧运动和生物钟与我们的健康息息相关。在日常生活中，我们不仅要提高运动量，还要规律作息。目前，有大量研究表明，采用个体化优化方案HIIT治疗心血管疾病患者具有显著效果。因此，加强HIIT宣教、提高患者依从性至关重要。目前，人们对昼夜节律疗法的兴趣与日俱增，这可能会推动新的昼夜节律疗法及其在临床前和临床环境中的功能和机制的发现［34］。也可将加强HIIT与调节昼夜节律相结合，可能会更大程度地提高心血管疾病患者的治疗和预后。

作者贡献声明甄萌萌、程金凤、吴钰婷：研究实施、论文撰写；程艳丽：研究指导，论文修改，经费支持