静脉注射丙种球蛋白无反应性川崎病的高危因素分析

杨成洋 范雪 徐明国

汕头大学医学院，汕头 515000

川崎病（Kawasaki disease，KD）又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种急性全身性自限性血管炎，于20世纪60年代由日本儿科医生Tomisaku Kawasaki首次描述日本儿童的临床症候群症状，并命名［1］。KD好发于5岁以下儿童，特别偏爱既往健康的幼儿和儿童，80%的病例发生在6个月～5岁之间，中位数年龄为2～3岁［2］，但小于6个月龄的婴儿和青少年也可能会出现KD。KD的发病率在性别上也存在差异，男性发病率是女性的1.6倍。20%～25%未经治疗的KD患儿发展为冠状动脉病变，并可能导致心肌梗死和死亡［3-4］。

病理生理学

KD是一种广泛性血管炎，主要累及中小动脉，尤其是冠状动脉。目前，对KD的发病机制尚不明确，考虑是遗传易感性和感染触发的相互作用，从而引发异常的免疫反应。有文献报道，KD与感染性疾病或未知的呼吸道病毒普遍存在关系［5-6］。最初的炎性反应是由T细胞、单核细胞、巨噬细胞浸润血管壁，由于T细胞的异常激活并释放出大量炎症细胞因子，这些炎症细胞因子不仅作用于血管造成直接损伤，也作用于免疫细胞使其产生更多的炎症因子，形成瀑布式免疫反应；随后炎症可进展到血管壁的更深层，损害血管壁的完整性，从而形成扩张或动脉瘤。

临床表现与诊断

KD的诊断标准：符合发热5 d以上和≥4项主要临床特征可确诊［7］。若发热≥5 d，具备2或3条主要临床特征或婴儿发热≥7 d且无其他原因可以解释者，需要考虑疑似不完全KD；如果相关实验室检查及超声心动图检查达到标准，则可确诊为不完全KD。

丙种球蛋白无反应性KD（intravenous immunoglobulin resistant Kawasaki disease，IVIGRKD）诊断标准［8］：在发病10 d内，患者接受首剂2 g/kg免疫丙种球蛋白（无论是一次还是分次输注）及口服阿司匹林治疗结束后48 h仍持续发热（体温≥38 ℃），或退热后2～7 d甚至2周内再次发热，并伴随5项主要临床表现至少1项。临床上10%～15% KD患儿存在首剂丙种球蛋白治疗无反应［9-10］。

IVIGRKD的机制与高危因素

KD对静脉注射丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治疗不敏感，目前普遍认可的是由于IVIG的剂量不足，代谢亢进，中性粒细胞过多且活性过强，细胞因子显著增强，效应细胞的Fc段未成熟或血管内皮细胞未成熟，导致不能充分发挥IVIG的作用［11］。

目前，关于IVIGRKD高危因素的研究主要集中在流行病学（年龄、性别）、临床特征和实验室检查3个方面。

⑴流行病学方面。目前，普遍认为IVIGRKD在年龄、性别上与IVIG敏感型KD相比，差异无统计学意义。吴洁［12］及Uehara等［13］的研究显示，IVIG无反应组男性患者比例明显高于IVIG敏感组，但由于KD的发病率男性本来就高于女性，故而不除外IVIGRKD在性别上的差异与此有关。向龙和陈聪［14］的研究表明，年龄大于5岁是IVIGRKD的一个独立危险因素；这可能是年长儿童在发热及确诊时间上较低龄儿童更长，延误了治疗时机从而导致IVIGRKD，也与基层儿科医生对大龄儿童KD的认识不足密切相关。Tang等［15］研究认为，年龄＜6个月也可能是IVIGRKD的危险因素之一，但同一指标在中国不同地区KD患儿中的预测灵敏度差异较大，而且不同国家、地区和种族人群以及诊治时间也会对结果有影响，因而该项指标并未得到广泛认可。

⑵临床特征方面。Uehara等［13］、Kobayashi等［16］认为，IVIG初始治疗治时间≤4 d、再发KD可能是IVIG无反应型的高危因素，考虑可能的原因是：IVIG初始治疗时间≤4 d，此时患者炎症风暴正处于迅速上升阶段，此时治疗容易导致IVIG剂量相对不足，因此IVIG治疗不敏感；同理，由于再发KD，其炎症风暴往往会比首发KD更严重，但具体机制目前尚未明确。然而美国心脏协会川崎病指南2004年版曾指出热程≤4 d应用IVIG将增加IVIG耐药风险［17］，2017年版却未再强调此点［7］。至于临床症状，如热峰、皮疹类型、淋巴结大小、口唇皲裂程度等，尽管其表现各有差异，但目前普遍认为其中的差异不能作为IVIGRKD的危险因素。

⑶实验室检查方面。Kobayashi等［16］研究认为，血清钠离子≤133 mmol/L、谷草转氨酶≥100 IU/L、中性粒细胞百分比≥80%、C反应蛋白≥100 mg/dl、白蛋白≤35 g/L是IVIG无反应的高危因素。任跃等［18］研究发现，白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白升高，血红蛋白、血小板计数、白蛋白降低是IVIG无反应的高危因素。朱丹颖等［19］研究结果显示，C反应蛋白＞100 mg/L、中性粒细胞与淋巴细胞比值＞2、乳酸脱氢酶＞255 U/L、白蛋白＜35 g/L、纤维蛋白降解产物＞5 mg/L是IVIG无反应的高危因素。Fukunishi等［20］研究结果显示，C反应蛋白＞100 mg/dl、乳酸脱氢酶＞590 IU/L 和/或血红蛋白＜100 g/L是IVIG无反应的高危因素。张玉杰［21］的研究表明，血清铁蛋白≥403.5 μg/L也是IVIG无反应的高危因素之一。综上所述，目前普遍认可的是IVIG无反应的高危因素主要包括：白细胞计数≥20×109/L、中性粒细胞百分比≥80%、C反应蛋白≥100 mg/dl、谷草转氨酶≥100 IU/L、乳酸脱氢酶＞590 IU/L、血清铁蛋白≥403.5 μg/L、血红蛋白＜100 g/L、血清钠离子≤133 mmol/L、白蛋白≤35 g/L、血小板计数＜300×109/L。以上高危因素可以从病理生理学的角度去浅析：高水平的白细胞、中性粒细胞百分比、C反应蛋白代表着持续的高热以及高水平的炎性反应；而谷草转氨酶升高，其原因可能是KD时肝脏血管壁炎性反应明显，加之炎症细胞因子引起的免疫反应，使得血管通透性增高、血管扩张充血，导致肝细胞损害；乳酸脱氢酶广泛存在各种组织细胞的胞质中，以心肌、骨骼肌、肾含量最为丰富，当心肌和有关组织损伤时，乳酸脱氢酶释放入血，使血清中乳酸脱氢酶活性增高，故而高水平的乳酸脱氢酶提示全身炎症更重；血清铁蛋白的升高以及血红蛋白的降低可能与KD患儿机体血浆铁调素代谢异常有关；低水平的血清钠离子可能与全身血管炎症导致血管通透性增加有关，全身血管炎作用于中枢神经系统，炎症因子刺激了下丘脑分泌抗利尿激素增加；低水平的白蛋白说明体内营养消耗更高，与全身炎症水平相关；血小板在KD患儿中通过在微血管内与白细胞、内皮细胞等相互作用参与炎性反应过程，其水平降低则提示炎性反应更为剧烈。

IVIGRKD的发病机制目前尚不明确，仍有待进一步研究。其高危因素的研究也因为不同地区、人群而各有不同。目前，缺乏相对完美的IVIGRKD高危因素预测模型，这在未来需要更多人力、物力投入，进行多中心、大样本的研究来改善现状。