人工神经网络在肝癌相关研究中的应用现状

陈泽山，朱文琳，李玉莲，邓 鑫，，彭佩纯，王淼东，文 彬，张明琪

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530001）

根据2018 年全球癌症统计数据分析［1］，2018 年新增1 810 万新癌症病例，其中肝癌占8.2%，由于早期症状不明显，肝癌患者从诊断到治疗的时间间隔越长，生存率就越低［2］。随着精准医学的问世，使提高肝癌的诊断率和个体化诊疗有了新的可能。精准医学通过全面搜集、分析患者的全部资料，根据每个患者的个性化特点对治疗方案进行定制，最终提高肝癌患者的生存率及生存质量［3］。但精准医学需要搜集大量生物分子信息和医学数据，存在数据量庞大和难以统计分析等问题，如何将大数据有模式的整理以及应用于临床，是目前的一大难题。人工神经网络（Artificial neural networks，ANNs）是人工智能计算机科学的一个分支，能够分类、整合复杂海量的医学数据，提高信息处理效率，具有较高的容错性，智能性和自主学习能力。通过ANNs 对相关资料进行大数据的整合与分析然后应用于肝癌的诊断、治疗和预测结果，将促进肝癌精准医学的发展。因此，本文对肝癌领域ANNs 的应用现状进行综述。

1 人工神经网络现状

1.1 人工神经网络的定义及分类

ANNs 是人类神经网络的理论数学模型。它是基于人类神经网络结构和功能的信息处理系统，由多个神经元组成的分层网络结构，这些神经元通过特定规则连接在一起，分为输入层，隐藏层和输出层［4］。第 一 代ANNs 的 代 表 为 感 知 器（Perceptrons），第 二 代ANNs 的 代 表 是Hopfield 网 络 和BP网络，目前以深度机器学习（deep machine learning，DML）为第三代ANNs 代表，DML 有卷积神经网络（convolutional neural networks，CNNs）和深度置信网（deep belief nets，DBNs）两种主流的方法，这两种方法区别在于CNNs 是一种有监督学习的机器学习模型，而DBNs 是一种无监督学习的机器学习模型［5］。

1.2 人工神经网络应用于医学领域

ANNs 在医学领域的应用非常广泛，如护理领域［6］、中药复方规律研究［7］、中医体质辨识［8］、消化内镜诊断［9］、疾病病情预后评估［10］、影像学评估［11］等领域均取得良好的进展。此外ANNs 在大型医疗设备管理、药物创新研发、口腔领域、腹腔镜操作、药物血液浓度监测、基层疾病医疗的筛查、生物技术等领域有着不同程度的运用。

2 人工神经网络在肝癌相关研究中的应用

2.1 肝癌诊断与分期

由于肝癌早期没有特异性症状，通常在肿瘤增大或出现并发症（例如肝硬化）时才就医，这可能为时已晚［2］。因此，肝癌的早期诊断具有重大意义。而使用ANNs 识别肝癌具有较高的辅助诊断价值［12］。已有研究报道，通过将影像学图像、生物学特征、组织学、基因组数据、临床数据等资料作为ANNs 的输入变量，隐藏层及输出层对输入变量进行选择和组合，构建不同的神经网络及算法，能提高肝癌诊断的准确率［13］。

2.1.1 影像学 肝癌的早期发现与诊断最常依靠的是影像学检查。ANNs 具有强大的图像分析能力，可以自动对复杂的医学图像特征进行定量评估，可以帮助影像学医生做出更准确的影像诊断和降低漏诊率，同时可以大大减少影像学医生的工作量［14］。

Koichiro 等［15］运 用CNNs 分 析 肝 脏 肿 块 的CT图像集，通过对55 536 个图像集进行训练后，另外用100 个图像集进行测试，对肝癌与其他类型的肝肿瘤或者肝囊肿鉴别诊断准确率达到84%，使肝癌的诊断误差减小，该研究结果提示CNN 在CT 上对肝脏肿块的鉴别诊断具有很高的诊断性能。Hamm等［16］利用CNNs 分析6 类典型MRI 影像特征的494个肝病灶，其中训练集为434 个，测试为60 个，最终CNNs 的分类准确度达92%，另外与两名影像学专家在相同但看不见的测试装置上进行比较，CNNs对肝癌的灵敏度为94%，而两位影像学专家对肝癌的 灵 敏 度 分 别 为70% 和60%。Zhen 等［17］使 用CNNs 对31 608 张肝肿瘤MRI 图片进行训练，使用另外的6 816 张图像验证，该模型能将肝脏局部病变分为七类囊肿：血管瘤，局灶性肝病灶，其他良性结节（肝硬化结节、再生性结节、增生性结节、罕见的良性结节肿瘤），肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC），其他部位（结直肠，乳腺，肺，胰腺等）的转移性恶性肿瘤，以及HCC 以外的原发性肝恶性肿瘤（腺癌，肝内胆管癌等），其准确性与病理学的一致性为91.9%，这方面与3 位经验丰富的放射线医师具有相同的高水平性能。

目前，影像科医生要接受越来越多的复杂影像检查，导致他们很难及时完成阅读并提供准确的报告。然而，ANNs 有望通过对可疑病变进行定量分析来帮助放射科医生提供更准确的诊断，使影像判断结果做到高水准的标准化、同质化。因此，推广ANNs 在临床影像学肝癌的诊断中具有广阔的应用前景。

2.1.2 生物标志物 Wang 等［18］基于ANNs 分析血清蛋白质指纹图谱在肝癌诊断中的应用，将训练组70 人血清蛋白质指纹图谱（其中包括肝癌患者35人，肝硬化患者14 人，健康者21 人）进行ANNs 学习训练，然后使用训练好的ANNs 对盲测组36 人（肝癌17 例，肝硬化8 例和11 位健康者）血清样品进行检测，该ANNs 模型通过分析不同患者血清蛋白质指纹图谱识别出肝癌的敏感性和特异性分别为88.2%和94.6%。Hu 等［19］使用表面增强激光解吸/电离飞行时间质谱技术测得75 种在肝癌患者和健康者之间存在差异的蛋白质，选取其中的7 个蛋白质构建ANNs 模型以区分肝癌患者和健康者，其灵敏度和特异性分别为84.00%和81.25%，准确度为81.90%。Ward 等［20］利用84 位丙型肝炎相关性肝硬化和60 位丙型肝炎相关性HCC 患者的血清蛋白质作为训练集组构建ANNs 模型，使用该模型对21 位丙型肝炎相关性肝硬化和17 位丙型肝炎相关性HCC 患者的盲法测试集进行分类，其敏感性为94%，特异性为86%，该ANNs 的分类准确性远远高于目前公认的生物标志物甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）［21］。Luk 等［22］基 于ANNs 和 决 策 树，分析对比HCC 与相邻非肿瘤肝组织蛋白质组学，这两种算法均可将HCC 表型与其他非恶性肝样品区分开，但ANNs 的检测灵敏度和特异性均优于决策树。张朋军［23］使用GeXP 法构建9 种基因表达检测系统，分别采用Logistic 回归分析、判别分析、分类树和ANNs 建立外周血多参数基因诊断模型，目的在于分类肝癌患者和健康者，结果ANNs 对9 种基因诊断价值高于其他分析方法，该研究表明ANNs通过分析多种基因能提高肝癌的诊断率，且优于其他算法。Liang 等［24］使用机器学习方法结合代谢组学技术进行代谢谱分析，发现在肝癌患者尿液中鉴定出15 种与健康患者不同的标志物代谢产物，并且这些代谢产物与胆汁酸的生物合成、柠檬酸循环、色氨酸代谢和尿素循环等密切相关，其中有5 种标志物代谢产物对肝癌具有较高的诊断价值，敏感性达到96.5%，特异性为83%。

目前，肝癌唯一确定的肿瘤标志物是血清AFP［21］。然而，AFP 的敏感性和特异性较 低，不足以对肝癌进行监测［21］。基于此，国际指南［25］建议探索有效的肝癌生物标志物，以便可以优化诊疗。血清蛋白质和基因分析作为一种非侵入性检测手段，通过ANNs 分析此两者可作为一种预测、辅助诊断肝癌手段，其准确度高于AFP，而且ANNs 分析较其他传统分析方法更有优势。另外，代谢组学技术的飞速发展已被用于探索特定的代谢产物、疾病的潜在诊断和预后生物标志物［26］，使用ANNs 分析代谢组学具有作为非侵入性策略和有前途的筛选工具的潜力，可以评估代谢物在高风险肝癌患者的早期诊断中的潜力。

2.1.3 病理及危险因素分析 Gheonea 等［27］使用一种形态测量技术-分形维数（Fractal dimension，FD）对病理图片进行形态计量标记，收集计划手术的21例HCC 和28 例肝转移瘤患者肝组织标本，将肿瘤与健康组织一起切除，随后对肿瘤和健康组织组织标本细胞核进行了苏木精染色，对血管成分进行了免疫染色，使用显微镜捕获了切片数字图像，对图像中期望的形态特征进行了细分，获得了FD 计算和积分功能的分形图像，随后根据这些分形图像构建ANNs，通过训练和测试，该ANNs 对947/1 050 HCC 组织学图像（90.2%）、1 021/1 050 正常肝组织图像（97.23%）和1 215/1 400 肝转移瘤组织学图像（86.78%）进行了正确的分类。在病理切片取材方面，尽量减少非期望部位的采样，获取高质量的切片图像从而提高诊断准确率。而使用FD 对病理切片图像当中所期望的形态进行分析后获取高质量的图像进而构建可靠的分析模型是提升ANNs 诊断准确率的有效方法。Cucchetti 等［28］分析了200 例肝癌切除和50 例肝硬化移植患者病理，其中病理检查显示G3～G4 期占69.6%，微血管侵犯占74.4%；随机将175 名患者术前血清甲胎蛋白，肿瘤数目、大小和体积构建ANNs 模型预测肿瘤病理分级，而肿瘤数目未进入Logistic 回归分析，在测试组75 名患者中，ANNs 正确地识别出肿瘤等级（93.3%vs81%）和是否存在微血管侵犯（91%vs85%）的性能均优于Logistic 回归。该研究提示ANNs 根据术前变量预测病理肿瘤分级和是否存在微血管侵犯，对临床上判断肝癌恶性程度和分期具有一定的帮助，且性能优于传统的Logistic 回归分析。

在肝癌相关危险因素分析方面，Rau 等［29］分析了2 060 位Ⅱ型糖尿病患者未来6 年内发展为肝癌的具体关系，在原始数据集中（2 060）有33%（515名）的糖尿病患者被诊断出患有肝癌，Rau 基于10个肝癌危险因素变量构建ANNs 和Logistic 回归预测模型，使用原始数据的随机70%患者进行训练并使用其他30%患者的进行测试后，ANNs 模型的敏感性和特异性分别为0.757 和0.755，这意味75.7%的Ⅱ型糖尿病患者不会被诊断为肝癌，且ANNs 的预测性能优于Logistic 回归分析，该模型可以用为Ⅱ糖尿病患者发展为肝癌的有效预测指标，有助于减少癌症治疗的未来费用。另外通过ANNs 分析与肝癌相关的危险因素，筛选出发病的高危人群，并且对这部分人群的危险因素做出及时干预，可降低肝癌的发病率。

2.2 肝癌预后和治疗判断

基于ANNs 模型观察不同的干预措施能否给肝癌患者获益，并且通过对肝癌患者生存率、复发率和并发症的预测，将为患者选择最优个体化治疗方案。

2.2.1 预后预测 祁红琳等［30］选择早期肝癌患者术前MRI 的10 纹理特征作为输入变量创建ANNs模型，该模型对150 例肝癌患者术后1 年内有无复发转移的预测准确率达100%。Wu 等［31］搜集15 个肝癌临床变量用于构建ANNs 模型评估射频消融后肝癌1 年和2 年无病生存期，该ANNs 模型1 年无病生存期预测的准确性85.0%，灵敏度75.0%，特异性87.5%，2 年无病生存期预测，准确性67.9%，敏感性50.0%，特异性85.7%。Shi 等［32］基于ANNs，将22 926 例肝癌手术患者的初始临床数据作为变量构建模型预测台湾地区1998 年～2009 年肝癌患者手术后的院内死亡率，准确率为97.28%；且通过该ANNs 分析可得知外科医生的数量是肝癌手术后院内死亡率的最佳预测指标。有学者基于ANNs结合肝癌患者缺失的基因分型评估肝移植术后肝癌的复发率［33］，结果该ANNs 结合缺失的基因分型组合可预测19 名肝移植患者其中有3 名患者会复发，这3 名患者在肝移植后的39 个月（11、23 和39 个月）内均有HCC 复发并死亡，另外预测有14 名患者没有HCC 复发，2 名患者无法分类，预测准确率达89.5%。Chiu 等［34］应用ANNs 分析肝癌肝切除术后1 年、3 年、5 年 死 亡 率，准 确 率 分 别 达99.1%、98.5%、99.5%。另外Ho［35］运用ANNs 分析肝癌肝切除术后1 年、3 年、5 年无病生存期，准确率分别达97.7%、98.9%、96.3%，预测性能优于Logistic 回归和决策树。

以上研究提示ANNs 可以成为预测临床短期和长期结果的一种工具，帮助临床医师进行临床决策和预后评估，为患者制定合理的治疗方案。另外，通过ANNs 分析影像学图像，判断肝癌患者术后有无复发转移，能够帮助临床医师提前判断患者病情并制定治疗方案，减少患者不必要的治疗和侵入性医疗检查，提高患者生存质量。

2.2.2 并发症预测 基于ANNs 预测肝癌患者术后并发症，帮助临床医生尽早掌握不同危险层患者的病情且做出及时干预，且可以减少不必要的治疗。Mai 等［36］应用设计的ANNs 预测接受半肝切除术的肝细胞癌患者发生严重肝切除术后肝衰竭的风险，与Logistic 回归模型和其他常用的评分系统相比，ANNs 具有更高的准确率，有助于外科医生更加准确识别中危和高危患者，促进早期干预。

2.2.3 治疗方案确定 最合适的治疗方案选择，可以减少患者不必要的检查以及治疗。基于ANNs的治疗预测模型可以帮助肝癌患者选择最合适的治疗方案。罗文新等［37］以运用ANNs 选择治疗肝癌患者方案为治疗组，对照组为医疗专家定制的治疗方案，与对照组比较，治疗组选择的方案对恢复肝癌患者肝功能、缓解肝癌病情、腹水消失情况和治疗后存活时间均明显优于对照组。该实验提示使用ANNs 为肝癌患者选择最合适的治疗方案在某些情况下比专家的治疗方案更加准确，往后发展ANNs 为肝癌患者选择最佳治疗方案具有美好前景。

3 总结与展望

在大数据时代，几乎在每个医学领域都探索了人工智能技术的熟练程度，而人工神经网络是最常用的分析工具，通过分析、整合海量的数据是ANNs的优势。ANNs 可通过分析影像学图片、病理及生物标志物提高肝癌的诊断。另外ANNs 还可以预测肝癌疗效和并发症，辅助临床医生为肝癌患者提供最正确的治疗方案，减少不必要的检查及治疗，从而提高肝癌患者的生存时间及生存质量。目前，通过查阅相关文献，大多数基于ANNs 肝癌的研究存在样本量数据偏小的情况，往后的研究仍需大样本、高质量的临床研究去验证及提高ANNs 的准确性。

作者贡献度说明：

陈泽山：负责执笔撰写文章、文献检索；为张明琪、李玉莲：文献校对；朱文琳、王淼东、彭佩纯、文彬：协助负责文章修改工作；邓鑫：负责文章大纲敲定与修正。

所有作者声明不存在利益冲突关系。