国外保健食品类似产品的不良反应管理现状分析

王婷，苏怡，何锦怡，李竹

上海市疾病预防控制中心（上海 200336）

保健食品在我国法规层面隶属于食品范畴，是具有调节机体功能、预防慢性病、促进健康作用的一种特殊食品[1]。考虑到保健食品原料质量良莠不齐、基源繁多且品种杂乱[2]、食用人群个体差异较大等因素，当保健食品食用量、食用方法不当，人群适用限制或保健食品本身存在安全风险影响均有可能导致人群食用后产生不良反应。我国保健食品上市后，行业主管部门、企业均未有序开展跟踪评价，食用保健食品后是否出现不良反应及不良反应的发生现状仍处于未知状态。知网、PubMed公开发表的我国保健食品不良反应文献研究极少，其中1项对武汉市1 530名保健食品消费者的调查研究显示[3]，有10.29%的服用对象出现过至少1种以上的不良反应，主要是恶心、烦躁和失眠等症状。然而，来源单一、范围局限的不良反应结果数据无法全面正确地判定保健食品的真实安全性。

在新冠感染肆虐之际，保健食品销量激增，消费人群范围扩大且需求更加多样化[4]，食用保健食品后是否发生不良反应成为关注重点。不良反应的报告和分析是发现保健食品相关问题、提高食用安全性的重要方法，国外多个国家对保健食品类似产品的不良反应报告和分析具有长期经验。因此，主要对国外保健食品类似产品的不良反应管理现状进行总结和分析，以了解我国保健食品在不良反应管理方面的不足以及与国外的差距，旨在为完善我国保健食品管理体系提供参考。

1 美国膳食补充剂的不良反应管理

美国与我国保健食品类似的产品主要是膳食补充剂，属于食品的管理范畴，主管机构为美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）。FDA下属的食品安全与应用营养中心（Center for Food Safety and Applied Nutrition，CFSAN）负责食品监管工作，膳食补充剂安全相关的法规及政策则由该中心负责。

在美国，FDA无权批准膳食补充剂在上市前的安全性和有效性，在大多数情况下，膳食补充剂公司可以在不通知FDA的情况下合法地将膳食补充剂引入市场，因此膳食补充剂产品在上市前无需获得FDA许可，而是由生厂商对产品安全性负责，只在产品使用新的膳食成分时才需提供安全性资料以备案。美国较为宽松的上市条件使得上市后的监管成为重点[5]，因此FDA积极收集产品上市后的安全性信息，这些信息有助于FDA评估已上市产品的安全性，识别潜在危险产品，以便对具有安全性问题的产品采取相应措施，其中获取信息的重要来源之一则是不良事件报告。

1.1 膳食补充剂不良事件报告术语[6]

1.1.1 不良事件

任何与食用膳食补充剂相关的不利于健康的事件。

1.1.2 严重不良反应事件

导致出现以下结果的事件：①出现死亡、致命性经历、住院治疗、永久性或严重残疾或丧失劳动能力、先天性畸形或出生缺陷；②经医学判断需要进行临床或外科干预来避免上述结果出现的情况。

1.1.3 严重不良反应事件报告

当膳食补充剂的制造商、包装商或分销商收到与美国膳食补充剂的使用有关的严重不良反应事件报告时，必须向FDA提交报告。

1.2 膳食补充剂不良事件报告

膳食补充剂不良事件报告分为强制性报告和自愿报告2类（表1）。

表1 美国膳食补充剂不良事件报告

1.2.1 强制性报告

强制性报告由膳食补充剂标签上的制造商、包装商和分销商向FDA上报。不良事件的强制性上报要求始于2007年12月《膳食补充剂与非处方药消费者保护法案》的生效，该法案强制性要求膳食补充剂标签上的制造商、包装商和分销商向FDA上报与膳食补充剂有关的“严重不良事件”信息。此后，CFSAN依据上述法案发布《行业指南：关于膳食补充剂和非处方药消费者保护法案要求的膳食补充剂不良事件报告和记录保存的问答》[7]，用以指导膳食补充剂企业符合法案的规定要求。

1.2.2 自愿报告

其他任何人如卫生专业人员、消费者和患者等均可自愿向FDA或保健食品制造商上报与膳食补充剂有关的不良事件信息。MedWatch是FDA针对卫生专业人员、患者和消费者的医疗产品安全报告计划，用于接收来自公众的报告，并在适当时发布FDA监管产品包括膳食补充剂、处方药和非处方药等的安全警报[8]。此外，MedWatch也为不同的报告者提供相应的报告表格用以报告膳食补充剂不良事件。

1.3 FDA对不良反应的应对

根据具体情况，FDA采取不同的应对措施，具体见表2。

表2 FDA对不良反应的应对措施[9]

2 加拿大天然健康产品的不良反应管理

加拿大将与我国保健食品定义类似的产品称为天然健康产品，由加拿大卫生部的下属机构天然和非处方健康产品局（Natural and Non-prescription Health Products Directorate，NNHPD）负责管理。

天然健康产品在上市前需获得上市许可，由天然健康产品管理司（Natural Health Products Directorate，NHPD）对申请人提交的产品详细信息如药用成分、来源、剂量、效价、非药用成分及推荐使用等情况进行审核和评估，产品符合既定的安全性、功效性和质量标准要求将颁发许可证。产品上市后，加拿大卫生部将持续开展上市后监督、广告监控、新兴安全信息文献和新研究数据审查、不良反应审查、与利益相关者交流产品新信息等上市后的监督管理活动，以确保产品安全、有效和高质量。

天然健康产品上市后的安全信息主要通过监测和审查不良反应报告，以证实某些罕见或严重的不良反应，便于加拿大卫生部及时更改该类产品的安全信息，发出公众警告信息以及撤回市场上的不安全产品。

加拿大警戒计划[10]是加拿大卫生部针对天然健康产品、处方药和非处方药、生物制品等多种健康产品的上市后监测计划，旨在收集和评估产品的可疑不良反应报告，用以监测产品上市后的安全状况，确保产品带来的益处高于健康风险。加拿大卫生部自1965年收集疑似不良反应报告，每天都会收到不良反应报告，包括新的报告和对已提交报告的补充信息。从不同来源获取的不良反应信息都将被记录在加拿大警戒数据库中，信息包括：患者特点、不良反应的性质、可疑的健康产品、同时服用的其他健康产品、病史和实验室数据、不良反应的处理、患者结果、报告者信息[11]。加拿大天然健康产品的市场许可持有人、卫生专业人员、消费者均可向卫生部上报不良反应信息。

2.1 天然健康产品不良反应术语[12]

不良反应：指为了诊断、治疗、预防疾病或改变器官功能而使用任何剂量的天然健康产品所产生的有害和非预期反应。

严重不良反应：指使用任何剂量的天然健康产品所产生的如下有害和非预期反应，如需要住院治疗或延长现有住院时间，导致先天性畸形、持续或严重残疾或丧失能力，危及生命或导致死亡。

严重非预期不良反应：指天然健康产品标签上所列的风险信息在性质、严重程度或发生频率上未被识别的严重不良反应。

病例报告：指与受试者使用天然健康产品有关的所有相关数据的详细记录。

2.2 天然健康产品不良反应报告

2.2.1 市场许可持有人

2003年天然和非处方健康产品管理局（NNHPD）发布的《天然健康产品条例》（SOR/2003-196）[12]是加拿大天然健康产品的核心管理法规，其对市场许可持有人（Market Authorization Holders，MAH）上报不良反应报告提出3条要求。（1）MAH应向卫生部提供：加拿大境内发生的与天然健康产品有关的严重不良反应病例报告；加拿大境内或境外发生的与天然健康产品有关的严重非预期不良反应病例报告。（2）MAH应每年准备和保存1份总结报告，内容涵盖：在加拿大境内发生的所有不良反应；根据第（1）条要求提供的病例报告所涉及的所有不良反应，这些不良反应是在过去12个月内发生，并且使用的剂量是为了诊断、治疗或预防某种疾病，或为了改变人体器官功能。（3）当卫生部审查第（1）条所提供的不良反应病例报告或其他与天然健康产品有关的任何安全数据后，有合理理由认为在推荐的使用条件下该天然健康产品不再安全时，则要求MAH在收到请求之日起30 d内提供：根据第（2）条要求准备的年度总结报告副本；1份对不良反应进行简明扼要和批判性分析的临时总结报告，不良反应涵盖范围与第（2）条的总结报告相同，不同点是纳入病例报告涉及的不良反应是从最近的年度总结报告日期之后发生。

根据条例要求，MAH应提交不良反应的病例报告以及准备和保存总结报告，病例报告收集健康天然产品的不良反应数据信息，总结报告则是对所有已知安全信息的综合评估，用以在天然健康产品授权后的规定时间间隔内定期更新其在全球范围的安全概况。为帮助MAH开展相关工作，加拿大卫生部发布相应的指导文件对MAH提供详细指导。加拿大天然健康产品的不良反应上报要求具体见表3。

表3 加拿大天然健康产品不良反应报告

2.2.2 消费者、患者和卫生专业人员

消费者、患者和卫生专业人员均可自愿上报与天然健康产品有关的任何不良反应信息，具体见表3。加拿大卫生部的上市健康产品局（Marketed Health Products Directorate，MHPD）开发的MedEffect计划为消费者、患者和卫生专业人员提供报告不良反应、获取天然健康产品新的安全信息以及学习和理解报告不良反应重要性的途径[13]。鼓励消费者、患者与其医疗保健提供者（医生、护士、药剂师）合作提交不良反应报告，当双方对不良反应的意见不同时，双方意见均应在不良反应报告中体现。

2.3 加拿大卫生部对不良反应的应对

监测天然健康产品的不良反应是识别曾经未被发现、罕见或严重不良反应的可行方法，其成功取决于所提交信息的质量、完整性、准确性和及时性。加拿大卫生部通过定期分析加拿大警戒数据库中的不良反应信息，获得天然健康产品的潜在安全信号，值得注意的是，所发现的安全信号并不能证明不良反应是使用某种天然健康产品的直接结果，而是引发进一步调查的需要，以确认或证明产品和不良反应之间的联系[11]。

如果发现任何新的安全问题，加拿大卫生部会立即采取行动，采用最适当的干预措施，如：与公司合作更新产品标签；向加拿大的公众和卫生专业人员传达新的健康风险；在进一步审查之前，对该产品下达“停止销售”的命令；与加拿大边境服务局合作，防止不符合规定的产品进口；召回产品；没收产品；暂停或取消授权或/执照；要求公司建立或修改其风险管理计划[17]。

3 日本保健功能食品的不良反应管理

日本所有带功能声称的食品均纳入“保健功能食品制度”管理，与我国保健食品的范畴类似。保健功能食品包括特定保健用食品、功能标示食品和营养功能食品3个类别，隶属于大的食品框架下，主管部门是日本消费者厅。保健功能食品的上市采用分类管理方式，即特定保健用食品采用注册审批方式，主管部门需进行安全性、功效性和法规相符性审查，通过许可后可标示相应功能及特定标志；功能标示食品实行备案管理，要求在上市销售前60 d向消费者厅提出备案申请；而营养功能食品采用自我认证制度，企业不需要进行单个产品的许可和申报，但需保证符合相关标准的要求且产品标签不带有特定的标志。

3.1 保健功能食品的健康受害事例报告

日本对食用保健功能食品后出现不良反应通过健康受害事例信息的收集与报告知晓，《食品卫生法》第8条对健康受害事例的报告流程进行具体介绍[18]。保健功能食品的生产者、销售者（医疗机构具有信息提供义务）从消费者获得的健康受害信息报告给各都道府县，再由各都道府县上报给厚生劳动省进行收集汇总。每一例健康受害事例需包括信息：报告地区，产品名称，指定成分的含量，健康受害者信息（年龄、性别等），诊断信息，诊断结果，服用药，其他信息。

3.2 保健功能食品健康受害事例的应对

日本厚生劳动省针对收到的保健功能食品健康受害事例信息召集药品食品卫生审议会的专业工作小组开展会议，工作小组将基于所获得的信息和现有的知识提出意见，进而采取健康提醒、改善指导、禁止销售等处理措施。为减少健康受害事例的发生及危害发生时防止危害扩大，2002年厚生劳动省医药局制定发布《健康食品和无许可医药品健康损害防止应对要领》[19]对各都道府县、厚生劳动省在平时（危害未发生时）和危害发生时分别提出相应应对建议，并提供《关于健康食品等的健康损害受理处理票》模板用以信息收集和记录。

4 我国保健食品不良反应监管建议

随着科学的发展，行业主管部门、专家学者等越来越认识到在保健食品注册许可时对产品本身的安全性评价存在局限性，无法代表在更广泛人群中使用的安全性[20]，表明收集保健食品上市后的安全性证据极有必要。国际经验表明，对保健食品类似产品上市后的不良反应信息收集与报告能发现产品潜在安全信号，更大限度掌握产品安全性情况，保障消费者健康。我国在保健食品领域缺乏安全追溯系统的信息约束[21]、对保健食品不良反应的管理也并不完善，存在相关方利益差别、信息不对称等问题[22]，未形成系统的不良反应信息上报、收集和处理模式。因此，我国需加强保健食品不良反应的监管，亟须考虑开展保健食品上市后不良反应系统性、规范性监管的必要性。对此，提出以下建议：（1）明确保健食品不良反应、不良反应事件界定范围，便于信息识别与判定；（2）借鉴国外有益实践经验，建立符合我国特点的保健食品不良反应报告与学习系统，形成保健食品不良反应事件的上报、分析、反馈的一站式服务平台；（3）采用保健食品相关方主动上报结合被动收集的方法，以获取保健食品更加全面真实的安全信息；（4）实现信息共享，提供信息公开及查询网络站点，便于保健食品相关方及时获取信息。