基于“肝肾同源”辨治未破裂卵泡黄素化综合征*

田雨彤,周燕芳,刘江涛,宋艳丽,卫爱武

1.河南中医药大学,河南 郑州 450046; 2.河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州 450000

未破裂卵泡黄素化综合征(luteinized unruptured follicle syndrome,LUFS)系指卵泡内颗粒细胞、卵泡膜细胞及间质细胞受中枢或局部异常因素影响过早黄素化,卵泡不能发育成熟或成熟后不能破裂排出而持续增大。卵泡内生成黄体分泌孕激素(progesterone,P),刺激机体各效应器官产生一系列卵泡未排出而孕酮升高的“伪排卵”现象[1]。临床依据B超动态监测,将其分为三型:小卵泡型、卵泡滞留型及持续增大型[2]。由于LUFS无特殊临床表现,月经周期基本正常,故多在患者长期不孕前来就诊后才可发现,对育龄期女性造成严重困扰。目前,临床多采用期待疗法、药物促排、彩超下引导穿刺、腹腔镜下手术治疗及辅助生殖等治疗手段[3],虽有一定成效,但常伴随后期极易加重复发、临床妊娠率低、容易诱发卵巢过度刺激综合征等缺点。中医治疗强调整体观念,辨证施治,调治结合。治疗过程中还可扶正固本,调理阴阳平衡,预后可观,且对机体不良反应小,更易为患者所接受。

本文基于中医“肝肾同源”理论及现代医学对该理论的科学阐述,探讨未破裂卵泡黄素化综合征的发病机制及遵循“肝肾同治”法治疗未破裂卵泡黄素化综合征的具体证治,以期为中医药治疗LUFS提供借鉴。

1 LUFS的发病机制和病因

1.1 LUFS的现代医学认识LUFS作为临床引起女性不孕的重要原因之一,致病原因复杂,发病机制尚不明确,普遍认为其发病因素包括以下几方面。(1)中枢内分泌功能紊乱:各种原因影响下丘脑-垂体-肾上腺轴(the hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)和下丘脑-垂体-卵巢轴(the hypothalamic-pituitary-ovarian axis,HPO),导致多种性激素、细胞因子及生长因子调控紊乱,影响卵泡发育、成熟及排出,引发LUFS[4]。(2)局部机械性因素:子宫内膜异位症、人流、引产等一些盆腔操作或盆腔炎会激活体内产生大量炎症因子,造成卵巢表面粘连,成熟卵泡的排卵孔被封堵,排卵受限于原位生成黄素化囊肿,又称为机械性LUFS[5]。(3)卵巢血流动力学改变:女性卵巢血流量及血流阻力水平会跟随月经周期各个阶段发生相应规律性改变,若因各种原因血流量未发生变化或血流阻力呈持续高阻力状态,则会引发LUFS。(4)促排卵药物诱发因素:研究发现[5],非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)可通过损伤卵巢周围血管引起慢性炎症或阻滞优势卵泡发育及黄体生成素(luteinizing Hormone,LH)高峰状态下卵巢动脉血管收缩期血流速度,诱发LUFS;使用氯米芬(clomiphene citrate,CC)及人绝经期促性腺激素(human menopausal gonadotsopin,HMG)等药物促排可造成体内LH过低或过高引发LUFS;排卵前使用人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)时间不当,致外源性LH峰提前出现,可导致卵泡未成熟原位黄素化发生排卵障碍。(5)精神心理因素:不孕妇女长期焦虑、紧张、不安等情绪可持续或过度激活HPA轴及HPO轴,造成体内激素及多种因子水平波动,引发LUFS[6];过度兴奋交感神经系统导致血中儿茶酚胺水平升高,间接引起催乳素(prolactin,PRL)水平升高,引发LUFS[4]。

1.2 LUFS中医病因病机

LUFS临床主要表现为卵泡未成熟或成熟卵泡持续发育而不破裂,卵细胞未排出而原位黄素化,周期内无排卵。中医没有关于该病的明确记载,故根据其临床特点将之归属于“不孕”“全不产”“断续”等范畴。既往多以肾虚或肾亏血瘀为LUFS发病的主要病因[7]。“妇人善怀而多郁,又性喜褊隘,故肝病尤多。肝经一病,则月事不调,艰于产育”(《馤塘医话》)。女子以血为体,以血为用,经、胎、产、乳无不以气血调和为基础,而肝藏血,主疏泄,调畅全身气血运行。因此,LUFS病机应责之肝肾两脏,因肝肾功能失常致卵泡发育受限、成熟障碍或排卵不畅而发为LUFS。治疗时应肝肾并重,肝肾同调。

2 “肝肾同源”理论的发展与内涵

“肝肾同源”亦称“乙癸同源”,作为中医藏象学说经典理论之一,该思想起源于《易经》,历经多朝代医家临床实践的补充与丰富,至明清时期,李中梓提出“乙癸同源,肝肾同治”,标志着该理论的正式形成[8]。“肝肾同源”理论内容涉及肝肾母子相生、阴阳互滋、精血互化、藏泄互用及经络相通等,多角度地阐述了肝肾二脏生理上相互依赖、促进,病理中互相影响、传变的密切联系。

3 “肝肾同源”理论与LUFS病机的关系

《素问·上古天真论》曰:“二七而天癸至,任脉通,太冲脉盛,月事以时下,故有子。”指出育龄期女性正常受孕有赖于天癸充盈,冲任通盛,月事规律,如此可受精成孕。此处月事规律可为排卵规律,临床常将月经按时来至作为机体正常排卵的前提。LUFS虽可引起月经来潮,但周期内无排卵,属于无排卵性月经的一种特殊类型。排卵在中医有“的候”“真机”“氤氲”之称,《女科准绳》曰:“的候,乃生化之真机,顺而施之则成胎。”可知排卵发生在女性月经周期中重阴转阳之际,故阴阳顺利消长转化是排卵的关键,而精血的滋养,肾气的鼓动以及肝气的疏泄是卵泡发育、成熟及排卵的必备条件[9]。

3.1 阴阳转化与LUFS中医依据女性月经周期阴阳转化规律,将其分为月经期、经后期、经间期、经前期等四个阶段,女性种子调经均应遵循各阶段阴阳消长特性。根据LUFS临床发病特点,其论治关键在于经后阴长阳消期及经间重阴转阳期。“妇人受孕,本于肾气之旺”(《傅青主女科》),“命门(即肾)为元气之根,为水火之宅。五脏之阴气,非此不能滋;五脏之阳气,非此不能发”(《景岳全书·传忠录·命门余义》)。故肾为五脏之本,主一身之阴阳,肾阴阳的消长转化为女子正常排卵受孕的关键。而肝为五脏之一,肝之阴阳皆受肾所主。“相火寄于肝肾两部,肝属木而肾属水也”(《格致余论》),两脏之阳皆属相火,同源于命门。其中肾阳乃全身诸阳之根,可温煦、推动机体各项生命活动,促进卵泡发育、排卵及各阶段阴阳转化。肝在脏腑阴阳中化属厥阴,“厥阴……阴之绝阳,名曰阴之绝阴”(《素问·阴阳离合论》),阴尽而阳生,故称肝为“阴中之少阳”,兼具阴阳特性,是促进阴阳转化的关键点[10]。故肝肾两脏阴阳互滋,相互维系,经后期肝肾之阴蓄积至“临界点”,受肝“绝阴转阳”生理特性及肾阳鼓动之力影响,阴阳顺利转化,排卵顺势而发。若肝肾之阴不足,经后期阴精不能达到重阴水平,则阴阳转化失利,“的候”不至。此外,阴阳互化,阴精不足亦可引起阳气亏虚,致阴阳转化失利,排卵乏力。

3.2 精血互生与LUFS《灵枢·五音五味》曰:“妇女之生,有余于气,不足于血,以其数脱血故也。”可知女子“阳常有余,阴血不足”的生理特点。精血作为人体生命活动的物质基础,其充足与否关乎卵泡的发育、成熟。精血同源于先天之精,而肾为先天之本,先天之精内藏于肾,故肾中阴精及阴精所化之血为卵泡化生、发育的前提与基础。《素问·五运行大论》云:“北方生寒,寒生水,水生咸,咸生肾,肾生骨髓,髓生肝”。肾精化生骨髓,精髓又可化生血液,而肝主藏血,肾中精髓所化之血藏于肝中,受肝之调节濡养四肢百骸,又反补于肾,充养肾精。肾精不足,则肝无血可藏,肝血不足,则肾精无以为续,故肾精肝血互生互化是卵泡进一步发育成熟的物质保障,正如“气不耗,归精于肾而为精;精不泄,归精于肝而为清血”(《张氏医通》)。肝肾阴虚,精亏血少,卵泡发育受限,无卵可排;而肝藏血不足,精血化生不利,也会进一步加重肾精亏虚,使基础卵泡化生不利。

3.3 藏泄互用与LUFS《格致余论·阳有余阴不足论》曰:“主闭藏者,肾也;司疏泄者,肝也。”肾主蛰,封藏之本,内藏供给人体生长、发育所必需的先天之精。卵泡期以肾闭藏功能为主,藏精血而不泄,支持卵泡发育、成熟;肝司疏泄,调畅气机,乃全身气血精微物质运化之枢纽。排卵期以肝疏泄功能为要,使冲任胞脉气血条达,脉道流利。肝之疏泄助肾闭藏开合有度,肾之闭藏防止肝疏泄太过,二者一开一合,藏泄相得,卵泡得以发育、成熟,如期排卵。若肝失疏泄,气机不利,则卵泡期肾闭藏功能受限,精血溢泻失常,卵泡不能成熟而原位黄素化,临床多发为LUFS小卵泡黄素化型;排卵期机体气血运行不畅,滞涩脉中,凝结成瘀,卵泡持续发育不能排出而发为LUFS卵泡滞留型或持续增大型。此外,肝郁日久可乘脾,脾虚则后天精血生化乏源。先、后天之精虽来源不同,但相互转化为用。若脾受肝所乘失于运化,则先、后天之精化生不足,亦可致卵泡发育、成熟受限。

3.4 “肝肾同源”理论的现代研究近年来,现代医学借助实验及临床研究,将肝肾同源理论逐渐延伸至神经-内分泌-免疫网络、下丘脑-垂体-靶腺(肾上腺、甲状腺、性腺、胸腺)及下丘脑-垂体-肝轴[11],从分子生物学水平对该理论的科学有效性进行了深度剖析,同时为该理论指导下各类疾病的治疗提供科学依据。心理因素是临床LUFS发病的主要原因之一。现代实验研究通过对比病理性心理应激与中医情志致病过程后发现,二者发病机制呈现高度相关性[12]。中医认为,肝作为气血调节之枢,其疏泄功能在情志疾病的治疗中发挥重要作用。现代学者将“肝肾同源”理论应用于情志调控后发现,肝肾两脏均可作用于神经-内分泌-免疫网络调节应激反应[13]。HPA轴及HPO轴同为神经-内分泌-免疫网络的重要组成部分[5],共同调节女性生殖内分泌水平。病理性应激状态下,肝脏疏泄功能失调,可引起HPA轴过度兴奋,造成体内促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)、糖皮质激素(glucocorticoid,GC)、皮质酮(corticosterone,CORT)等水平升高[14-15]。CRH病理状态下可作用于卵泡周围的细胞质,通过免疫反应直接抑制卵巢性激素的合成,对卵泡发育及排卵造成影响,引发LUFS[16];高水平GC可抑制LH峰形成或延迟排卵前LH及卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)达到峰值,造成排卵障碍[17];其次,GC水平过高还会释放大量促炎细胞因子,借助氧化应激反应抑制卵泡发育成熟[18]。后续研究发现,调肝、补肾方药可明显降低CRH、ACTH及CORT等水平,从多个环节对HPA轴进行调控[11]。此外,大量研究表明,补肾、疏肝中药具有类雌激素作用,可通过调节HPO轴,显著提高雌激素水平,增加成熟卵泡数,提升排卵率,降低卵泡黄素化发生率[19-21]。大量动物实验研究证实,补肾法、疏肝法均可上调卵巢排卵相关破裂因子的表达,促进排卵斑的形成,刺激卵泡破裂而有利于排卵[22-23]。统计发现,中医治疗LUFS多以妇科疏肝补肾代表方四物汤为基础加减治疗[24]。四物汤内活性成分之一川芎嗪可通过血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)信号通路促进卵巢血管生成及增加细胞通透性,调节卵巢血流量,为卵泡发育提供营养,刺激卵泡发育、成熟及排卵[25]。郜然然[26]借助新加苁蓉菟丝子丸探讨中医补肾养血活血法对卵泡发育及修复卵巢损伤的治疗作用,发现补肾养血活血中药可经PI3K/AKT/mTOR信号通路促进卵泡颗粒细胞增殖,增加颗粒细胞层厚度,抑制颗粒细胞凋亡及自噬流,促进卵泡生长发育。徐佳文[27]应用滋水疏木饮治疗LUFS,发现其可显著提升患者排卵率,降低周期复发率,疗效显著。

综上所述,中医“肝肾同源”理论及现代医学对该理论的科学阐述与LUFS中西医发病机制均呈现高度相关性。同时基于“肝肾同源”理论指导下的疏肝、补肾法治疗LUFS取得显著疗效,值得临床推广。

4 “肝肾同治”法论治LUFS

LUFS发病主因肝肾两脏功能失常,而基于“肝肾同源”理论可进一步认识到LUFS实为肝肾功能失常所致本虚标实之证。本虚为肝肾阴虚,肝肾储血藏精,互化互生。肝肾阴虚致精血亏虚,卵泡发育受限不能成熟;标实为肝郁,气机不畅,血行受阻,凝滞脉道,则卵泡发育及排卵均受影响。《傅青主女科》云:“夫经水出诸肾,而肝为肾之子,肝郁则肾亦郁矣……肝气之或开或闭,即肾气之或去或留,相因而致……治法宜舒肝之郁,即开肾之郁也。”肝肾子母相及,滋肾阴即可润肝阴,疏肝郁亦可解肾郁。此外,LUFS的治疗主要在经后期及经间期两个阶段,治疗应顺应周期内阴阳、气血的规律性转变,将调补肝肾贯穿始终,疏肝与补肾结合的同时又分阶段各有侧重,使养卵与促排并举,更有利于种子养胎。

4.1 滋补肝肾,填精益髓以充精养血经后期为卵泡发育期,此期经血已下,新血待生,胞宫藏而不泄,乃阴长阳消之期。“阳化气,阴成形”,精血属阴,“非精血,无以充形体之基;非水谷,无以成形体之壮”(《景岳全书·脾胃》)。卵泡作为精血在女性生殖系统的主要表现形式,生长发育均有赖于精血充沛与否。故经后期重在补阴以生精血,方选归芍地黄汤、养精种玉汤或自拟滋阴补肾方等加减治疗。常用熟地黄、酒山茱萸、墨旱莲、桑葚、女贞子等补益肝肾,滋阴填精。阴虚较重者,则加用龟甲、鳖甲等血肉有情之品大补阴精;或合当归、白芍、阿胶等补血活血,滋阴养血,促进精血互生互化;或加山药、白术、党参、黄芪、砂仁、茯苓等健脾益气之品,补脾生血,推动先后天之精互助互生,为卵泡生长发育提供保障,又借脾脏运化之功防补益之药滋腻碍胃;另配伍菟丝子、杜仲、续断等补肾助阳之品,取阳中求阴之意,以阳促阴,鼓舞阴血化生,借阳气温煦鼓动之力推动卵泡发育,为卵泡成熟提供助力。

4.2 疏肝补肾,燮理阴阳以固藏助泄经间期卵泡已成,势在排卵。此期阴长至重,阳气内动,胞宫由藏转泻,乃重阴转阳的关键时期。“肝者,贵阴阳,统气血……握升降之枢也”(《续医随笔》),“种子者……女则平心定气以养其血……忧则气结,思则气郁”(《万氏妇人科·种子章》),肝借其疏泄功能于卵泡期助肾启闭有时,以充精养卵,排卵期合肾阳通调气血,破卵助孕,可谓女子“生殖之枢”。故此期应重在疏肝补肾、燮理阴阳,方选逍遥散、柴胡疏肝散或自拟疏肝补肾方等加减治疗。常用柴胡、川芎、香附等疏肝解郁;当归、白芍养血活血,敛阴柔肝,合熟地黄、制首乌、枸杞子等充精补血之品以精血互化,防止疏泄太过伤精耗血,又可助阴精充实于排卵前,达到重阴水平;加大菟丝子、续断、淫羊藿等补肾通阳之品用量,顺应排卵期阴让位于阳,推动阴阳转化,如期排卵。若阳虚较重,改用附子、肉桂益火之源,温肾壮阳;若肝郁较重,加用川楝子、郁金、荔枝核等疏解肝郁;肝郁化火,则改白芍为赤芍,加生地黄、牡丹皮、栀子等清热泻火;肝郁日久见烦躁易怒,心烦失眠等症,另予酸枣仁、茯神、煅龙骨、远志等养心益肝,宁心安神。

4.3 健脾理气,化痰祛瘀以养卵促排痰湿、瘀血为肝、肾两脏常见病理产物,又是引发、加重肝肾功能失常的致病因素。肝肾受损,阴虚血少,血虚者气亦弱,气虚载血无力,血行滞缓而成血瘀。现代研究证实,肾阴亏虚,津液不足,脉道血液黏稠度增高,血流速度减慢而血滞脉络[29]。气为血之帅,载血而行巡遍周身。“女性多气多郁,气多则为火,郁多则血滞,故经脉不行,诸病交作,生育之道遂阻”(《济阴纲目》),肝失疏泄,气机郁滞,血停脉中而成血瘀;阴虚、气郁日久均可化热,内热煎灼炼液,血液黏稠而瘀。“寒独留则血凝泣,凝则脉不通”(《素问·调经论》),肾阳亏虚,温煦无力,血脉受寒凝滞成瘀。瘀血乃阴血凝聚而成,瘀血不下,新血不生,势必影响肝肾精血循环再生,加重肝肾阴虚;瘀血内停,气机不利,亦可引发、加重肝郁。故瘀血是肝肾最常见的病理产物,滞涩于脉致卵泡发育受限或排卵不利,发为LUFS,而卵泡该排不排,又可留瘀于内,加重血瘀,循环往复。因此,治疗时应分期论治,加用理气活血之品以祛瘀。经后期予桃仁、红花、丹参、香附、川牛膝等,配合补肾养阴之品,促进精血流通,助卵泡发育,又可借其通达走行之力使补而不滞。经间期乃排卵的关键时期,更易受痰、湿、气、血、寒等因素影响[28],故应加重活血之品用量以助排卵,改用三棱、莪术、土鳖虫等破血逐瘀;瘀滞日久成癥,则加用鳖甲、牡蛎软坚散结。现代研究亦发现,活血类中药可增加子宫及卵巢血供,调节卵巢局部血流量,改善内环境,诱导卵泡发育成熟及排卵[30]。于卵泡中晚期予活血类中药还可降低体内LH水平,防止LH提前升高,引起LUFS,显著提高排卵率,降低LUFS的复发率[31]。故对既往有过LUFS发病史的患者,在治疗中予以理气活血之品,还可起到“未病先防”的目的。肾为水脏,主持、调节体内水液代谢,肾虚则水浊内停。“血气者,喜温而恶寒。寒则泣不能流,温则消而能去之”(《素问·调经论》)。肾阳亏虚,寒邪内生,水液受寒则凝,聚而成痰;脾主运化,吸收、转输及布散体内水液。肝木上亢,乘克脾土,脾虚健运失司,痰湿内生。痰饮具有流窜性,可随气运行至全身各处,若阻于脉络则气机受阻,妨碍血行,瘀血内阻,痰瘀互结,影响卵泡发育及排卵。故治疗时加用山药、白术、黄芪、茯苓等健脾运脾之品以防范水湿;若湿邪偏盛,予薏苡仁、苍术、泽泻等利水渗湿;痰湿壅盛者,另加半夏、陈皮、瓜蒌等祛湿化痰。

5 结语

据统计,LUFS在正常育龄期女性的自然周期发生率为5%～10%,而在不孕症妇女中发病率可高达25%～43%,且受社会环境因素影响,LUFS发病率逐年增高[32],成为临床造成女性不孕的重要原因之一。由于LUFS无特殊临床表现,故患者多在发病后才被诊断。现代医学对本病缺乏较好的预防措施,现有治疗方案多伴随不良反应多、复发率高等问题,对LUFS患者造成更大压力。相较于西医,中医治疗LUFS遵循整体观念,辨证论治,治疗过程中调治结合,扶正固本,可有效提升排卵率,降低复发率,临床效果显著。因此,寻求中医药防治LUFS具有重大意义。中医“肝肾同源”理论较为全面地概括了LUFS的基本病机,为临床论治LUFS提供理论依据。但基于“肝肾同源”理论对LUFS的研究尚不够深入,具体的作用机制也多为实验猜想,尚不明确。因此,结合现代医学研究,多角度深入挖掘“肝肾同源”理论与LUFS病因病机及治疗的相关性,寻求肝肾同治作用于LUFS的具体作用靶点,为临床防治LUFS提供更加具体科学的依据是当务之急。