角膜冷受体感觉神经元在干眼发生和发展中的作用

黄博之 综述 邵毅 审校

南昌大学第一附属医院眼科,南昌 330006

干眼是一种由泪液质、量和动力学改变引起的多因素疾病,主要特征为泪膜不稳定及眼表微环境失衡,可有眼部不适、视觉障碍、神经损伤等症状[1]。支配角膜和结膜的感觉神经纤维接受眼表的刺激(如外界环境温度、机械力作用、化学物质、药物等),整合信息传递至中枢神经系统以激活相关感觉和保护性应答反应的产生(如分泌泪液、眨眼等)[2]。角膜感觉神经可分为3类,其中机械伤害感觉型神经纤维可以感受外界的机械刺激,混合型感觉神经纤维(多模有害刺激感受器)可以感受外源性刺激及内源性炎症介质,而冷觉感觉型纤维(冷受体感觉神经元)可以感受眼表的温度、湿度及泪液渗透压变化[3-5]。

角膜表面的冷受体作为三叉神经末梢具有特殊性质的感受器,既是冷觉感知通路的重要组成结构,又是调节眼表湿度的神经环路的一部分,因此可被温度变化、泪液蒸发及其引起的眼表干燥和高渗泪液激发,传递信息并对眨眼频率、泪液分泌进行自发调节[2,6-9]。由此推断,冷受体感受器的异常神经活动与干眼的临床表现存在一定关联。

1 角膜表面冷受体参与感觉调节

1.1 角膜表面冷受体参与冷觉调节

冷受体主要依赖周围神经末梢实现冷觉感知,在其分子信号转导过程中,瞬时受体电位(transient receptor potential,TRP)离子通道发挥着重要的作用[8,10]。TRP通道包括TRPA、TRPC、TRPM、TRPML、TRPP、TRPV 6个亚家族,在人体广泛分布并可调节人体多种感觉的产生和传递,如嗅觉、冷觉、痛觉等[11]。TRPM8(transient receptor potential melastatin 8)通道作为TRPM亚家族的成员之一,为可被寒冷、电压、pH值及多种化学物质激活的具有Ca2+、Mg2+通透性的非选择性阳离子通道,参与炎症反应、肿瘤、冷觉、痛觉、细胞增生等生理病理过程的调控[12-13]。

分布在身体大多部位的冷受体感觉神经中存在IKD和ITRPM82种互为拮抗的电流,ITRPM8传递寒冷刺激产生的兴奋而IKD阻滞兴奋传递[10]。在三叉神经眼支,IKD电流相关离子通道缺失,使得ITRPM8在寒冷信号的传导中占据重要地位,因此分布于眼表的冷受体相比于身体其他部位对温度变化更为敏感,可以辨别出低于0.5 ℃的微妙变化。在TRPM8通道的联合作用下,角膜冷受体感觉神经向中枢神经系统及时传递寒冷信号,诱导冷觉产生。

干眼患者泪膜不稳定,泪液蒸发、泪膜干燥状态可活跃TRPM8通道,在眼表冷受体接收寒冷信号刺激的过程中发挥促进作用。Corcoran等[14]的临床对照研究发现干眼患者较健康对照对温度下降更为敏感,证实干眼患者更易因角膜温度变化而产生冷觉。

1.2 角膜表面冷受体参与眼表干涩感及痛觉的产生与调节

人冷觉感受神经纤维分为低阈值和高阈值2种。正常生理状态下,低阈值冷受体自发放电活动不引起明显感觉;当温度或湿度变化明显时高阈值冷受体活动强度增强,可以产生轻微的角膜干涩感;当角膜干燥程度严重至角结膜上皮细胞或神经损伤时,也可同时刺激多模有害刺激感受器活动引起更为强烈的不适[8,15-19]。

眼表感觉神经兴奋性神经冲动的释放频率和中枢系统感觉的强弱,与刺激的强度有关。一定范围内,角膜温度变化越大、泪液蒸发量越大则兴奋性脉冲频率越高,不适感越强烈[15-16]。同理,泪液渗透压的升高也可引起兴奋性放电频率增加,产生眼部干涩感[8]。

在眼表温度、湿度变化的情况下,干眼患者泪液分泌障碍,无法对该变化做出相应调节,而角膜冷受体兴奋放电,故不适感较健康人更为明显。随着干眼患病时间延长,患者泪膜稳定性进一步下降,也将强化角膜对刺激信号强度的感知,使得不适感有加重的可能。

当角膜神经遭受创伤时,即使没有泪液质或量的改变或泪膜稳态失衡,也可产生不适感或异常的眨眼反射。因为神经损伤可造成其支配部位的多模有害刺激感受器和机械伤害感受器对刺激的敏感性丧失,而其周围的冷受体感觉神经异常自发性放电。这一机制可以解释长期干眼及眼表炎症造成的疼痛、不适感及屈光手术后的干眼表现[20-21]。

2 角膜表面冷受体参与泪液分泌调节

泪液分泌分为基础泪液分泌和反射性泪液分泌,基础泪液分泌主要由冷受体感觉神经自发释放的神经冲动来维持,反射性泪液分泌主要由感受外源刺激或内源性炎症介质和多模有害刺激感受器激发[22-23]。

在正常情况下,高背景低阈值冷受体持续的自发放电可以促进泪腺和球状分泌细胞的活动,从而维持和调节基础泪液的分泌。在角膜温度值合理范围内,微小的温度变化可引起其泪液分泌刺激的最大效应,当温度变化继续增加时,该效应强度不再发生较大变化而只能刺激泪液分泌量轻微增加[24]。低背景高阈值冷受体则需要更高强度的刺激才能激活。但也有研究者认为,高背景低阈值冷受体主要负责调控泪液分泌和眨眼频率,而低背景高阈值冷受体则主要负责干燥感的产生[25],这一观点有待考证。

为了研究干眼患者泪液分泌的调节活动,研究者通过切除小鼠或猪的泪腺对冷受体的功能进行观察和探索。此类动物实验中,可以看到泪腺切除使角膜冷受体对寒冷刺激反应更强烈、自发放电活动更强[14,18]。由此可以推断,在干眼患者发病进程中,基础泪液的分泌由冷受体维持,同时眼表面的干燥和温度的下降都可使冷受体活动兴奋且更易被激活,以调控泪液分泌,维持泪膜稳定。但由于干眼患者腺体等功能异常,不能达到理想的调节效果,干眼症状常得不到明显缓解。

3 角膜感觉调控的相关影响因素

3.1 角膜表面冷受体对冷觉敏感度的性别差异

就干眼患病率而言,女性患者占比较大。Caudle等[26]研究发现,雌性小鼠三叉神经的TRPM8离子通道在接收皮肤表面传入神经元刺激后于特定温度范围内表达出比雄性小鼠更高活性的环状核苷酸门控电流,使得雌性对低温敏感性较雄性高,表明该通道对低温的敏感性存在性别差异。目前角膜冷受体感觉神经元的研究中尚未对性别因素引起的冷觉感知和泪液分泌调节活动的差异进行深入探索,而其所对应的TRPM8通道内电流活性的性别差异与女性干眼发病率高的临床现象是否存在联系值得进一步研究。

3.2 参与角膜冷觉调控的其他通路

通过对TRPM8相关基因敲除小鼠进行研究发现,TRPM8通道缺陷不会导致冷受体对冷觉的感应能力的完全丧失[2,8,10]。这些现象表明TRPM8通道不是冷刺激信号转导的唯一途径。那么在冷觉的产生中是否存在其他可感知低温的离子通道,这些离子通道是如何发挥作用的,是进一步研究的方向。

TRPA1通道作为TRP通道之一,存在于多模有害刺激感受器中,可以感知低温(<17 ℃)和辛辣物等刺激,产生不适感以及痛觉。然而,有研究结果表明,角膜的多模有害刺激感受器对低温的敏感性差[3,27]。人部分皮肤黏膜表面有神经纤维既可发挥冷受体作用又可被TRPA1通道激动剂和高强度低温激活[28]。但目前尚不能断定这部分神经纤维归属哪种感受器,以及其在眼表的分布情况,未来在研究眼部相关感觉产生时,可以考虑该神经纤维的影响。

3.3 角膜表面冷受体活动与年龄的相关性

在众多临床调查中,可以发现干眼也是老年群体比较常见的疾病。多种冷受体传递至副交感神经的兴奋信息强度是由其兴奋性神经元的总量和平均的脉冲频率决定的,随着年龄的增长,个体相关神经末梢数量下降[6],兴奋性神经纤维可产生的总冲动减少,从而影响基础泪液的分泌。同时,为尽可能抵抗泪液分泌降低带来的影响,数量较少且仍有活性的冷受体感觉神经元活动增加,导致更易产生不适感,这为老年患者干眼发病率较高的现象提供了依据。

4 相关药物

TRPM8在冷受体信号转导和传递的重要性为相关药物的临床应用提供了依据。

4.1 TRPM8兴奋剂——薄荷醇

薄荷醇作为TRPM8兴奋剂,在健康人体内可以激活角膜冷受体的自发活动和冷激活活动,引起眼部的不适感和眨眼频率提高,且该作用与其浓度密切相关[9,12]。在以豚鼠为研究对象的实验中,当药物浓度低于200 μmol/L时,薄荷醇对TRPM8通道、冷受体感觉神经产生激活效应,而随着药物浓度的升高,在短暂的兴奋作用后转为抑制效应[8,14]。因此,推测在人体内应该同样存在相似的趋势,但临界浓度值可能与动物不同。

薄荷醇不仅用于诱导健康人体冷痛觉的反应,也可削弱干眼患者冷受体的高放电频率,减轻干眼造成的眼部痛感[29]。泪腺缺陷的豚鼠对薄荷醇药物的敏感性较正常对照组更高[18]。干眼患者冷受体的兴奋转抑制效应所需药物浓度也比正常人更低[18]。此类作用可能与药物对Na+通道活动的抑制有关[30]。薄荷醇也可作为多模有害刺激感受器中TRPA1离子通道的抑制剂发挥效用[31-32]。然而,有研究结果显示,人角膜的多模有害刺激感受器对薄荷醇抑制TRPA1的效应并不敏感[32],但暂时仍无法排除该离子通道活动性的改变对人体眼表冷痛觉传递的影响。鉴于薄荷醇药物的兴奋和抑制作用的转换,用药时需从病人实际状态出发,根据临床表现和检查结果合理安排药量。

4.2 TRPM8抑制剂——卡沙西平

临床常用抗癌药奥沙利铂是一种神经毒性化疗药物,其对冷受体感觉神经的作用与眼表长期干燥造成的影响相近,该药物通过增加TRPM8表达造成皮肤神经病变和冷刺激疼痛,而包括卡沙西平在内的TRPM8抑制剂可以降低奥沙利铂等化疗药物造成的冷疼痛并缓解神经病变[30,33-34]。利用此机制也可缓解由化疗药物等造成的部分干眼不适感表现。

5 展望

冷受体作为角结膜表面含量丰富的感受器,其相关活动对正常人体眼表具有保护自身以免受外界刺激损伤的作用,可以维持角结膜的温度和湿度。冷受体于干眼患者眼表异常的神经活动可解释干眼眼部不适感等相关症状。TRPM8通道在冷受体感知眼表冷觉和湿度变化中的作用不可忽视。在年龄与干眼的相关性得到合理解释的同时,女性对低温的敏感性相对较高是否与干眼发病率的性别差异有关值得进一步讨论,对干眼发病的认识和治疗或许可从雌激素方向取得进展,以上都为干眼药物的应用奠定了基础。同时干眼的治疗,不局限于冷受体,多模有害刺激感受器和机械伤害感受器的活动也参与了干眼病理过程,均可为干眼研究提供方向和思路。

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