COVID-19大流行公众焦虑反应与基线杏仁核亚区体积关系的磁共振研究

王军霞,陆加明,陈钱,张雯,张鑫,张冰

新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19),简称“新冠肺炎”,在全球范围内广泛、迅速蔓延,对公众的心理健康产生了重要影响[1,2]。面临长期居家、被隔离、感染的风险和其他的压力因素影响,人们易产生焦虑、抑郁等心理症状[3]。同时,面对疫情引起的各种变化和限制,人们可能会表现出不同程度的情绪反应,而这在疫情大流行之前的日常生活中很难体现出来。因此,在长期疫情压力的影响下,公众的心理状况需给予一定关注。

目前,结构磁共振成像技术已被广泛应用于研究情绪处理加工相关的神经学特征。越来越多的神经影像学研究发现,参与情绪调节和处理相关的脑区结构或功能异常与焦虑、抑郁等心理障碍密切相关[4-6]。杏仁核是边缘系统中的关键结构,它在情绪产生、处理和调节中具有核心作用[7,8]。既往研究表明,杏仁核的结构和功能改变广泛涉及焦虑、抑郁等病理生理学过程[9-12]。多项研究表明焦虑和抑郁个体的杏仁核体积发生改变,但结果尚不一致[13-16]。临床焦虑人群表现出杏仁核过度活跃和杏仁核功能连接模式的改变[10,17]。动物实验发现,抑制杏仁核-腹内侧前额叶环路神经元能显著增加小鼠的焦虑行为[18]。杏仁核是一个在结构和功能上都非常复杂的异构体,每个亚区发挥着不同的作用。既往研究中,大多将杏仁核作为一个整体,而关于杏仁核亚区体积与焦虑状态,以及新冠肺炎疫情大流行背景下焦虑反应性的关系尚不清楚。为此,本研究旨在探讨杏仁核亚区体积与新冠肺炎疫情大流行前后个体焦虑反应性的关系,探究新冠肺炎疫情大流行背景下公众的焦虑状态变化及潜在神经机制,为进一步了解焦虑行为的神经基础及临床实践提供证据和帮助。

材料与方法

1．一般资料

本研究在前期健康青年人的研究基础上进行纵向随访,基线数据(大流行前)于2018年9月-11月收集,包括脑影像数据和日常焦虑评分,在随访过程中最终有40名参与者于大流行期间(2021年8月-9月)完成了在线问卷调查。前期入组标准:①18～30周岁;②汉族人;③右利手。排除标准:①重要精神疾病史或家族史;②MRI禁忌症;③药物、毒品滥用史、过度饮酒史等。所有参与者在实验进行之前均详细了解实验内容并签署知情同意书。本项研究得到了南京大学医学院附属鼓楼医院伦理委员会批准。电子问卷调查内容包括疫情大流行期间心理、生理、社会和环境卫生领域变化的相关问题,并将基线至大流行随访期间是否发生学业、工作及生活变动,是否发生重大事件或遭遇重大创伤等用于后续统计分析。问卷设计内容经两位神经心理学教授审阅。

2．焦虑测评

基线及随访数据均采用中文版状态-特质焦虑问卷(state trait anxiety inventory,STAI)测评个体的焦虑水平。问卷包括状态焦虑(S-AI)和特质焦虑(T-AI)两个分量表,每个量表包含20个条目。量表采用1～4级计分(1=完全没有,2=有些,3=中等程度,4=非常明显),得分越高表明焦虑程度越高。在疫情大流行之前的研究中,参与者在磁共振扫描后立即进行焦虑量表测评,这被认为是基线或日常焦虑。大流行期间电子测评中状态焦虑量表、特质焦虑量表的Cron bach’s α系数分别是0.88、0.85。另外,所有参与者还完成了贝克抑郁自评量表(Beck depression inventory,BDI)以排除抑郁症。

3．MRI数据采集和处理

采用荷兰Philips Ingenia 3.0T 32通道相控阵线圈磁共振扫描设备进行数据采集。所有受试者先行常规磁共振检查以确定无颅内器质性病变。采用三维快速场回波序列(3D-TFE)行高分辨矢状面T1WI和全脑数据采集,扫描参数:TR 7.3 ms,TE 3.3 ms,视野256 mm×256 mm,矩阵256×256,层厚1 mm,层间距0,翻转角12°。

采用FreeSurfer 7.0(http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)进行杏仁核亚区体积分析[19]。预处理过程包括运动校正、去除非脑组织、Talairach变换、强度校正和皮层下白质和灰质结构分割。通过recon-all命令对T1WI图像进行皮层下体积的自动分割和标记,并估计颅内总体积。采用segmentHA_T1.sh[20]命令分割杏仁核亚区,最终得到每位受试者左右半球的9个亚区(外侧核、基底核、副基底核、中央核、内侧核、皮质核、杏仁核前区、皮质-杏仁核过渡区和层旁核)以及整个杏仁核体积。上述步骤完成后,逐一检查杏仁核亚区体积的分割结果。总颅内腔体积(total intracranial cavity volume,TICV)被用作协变量来归一化区域脑容量,以去除不同被试者头部大小不一致导致的杏仁核亚区体积差异。杏仁核亚区MRI分割可视化如图1所示。

图1 杏仁核亚区分割图。外侧核=浅蓝色,基底核=红色,副基底核=橙色,杏仁核前区=黄色,中央核=紫色,内侧核=绿色,皮质核=浅黄色,皮质-杏仁核过渡区=深蓝色,层旁核=浅绿色。a)横轴面图像;b)冠状面图像。

4．统计分析

采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。通过配对样本t检验分析所有参与者大流行前后焦虑得分的差异。采用广义线性混合效应模型分析基线杏仁核亚区体积与大流行之前、期间焦虑水平及两者变化率的关系,其中焦虑水平变化率=(大流行期间随访测量值-基线测量值)/基线测量值×100%。广义线性混合效应模型中固定效应变量包括:性别、年龄、基线与大流行期间随访的间隔时间、基线颅内总容量;随机效应变量包括:基线至大流行随访期间是否发生学业、工作及生活变动;是否发生重大事件或遭遇重大创伤等。

结 果

1．人口统计学和心理量表数据

基线和大流行随访时40名参与者的人口统计学资料和心理量表数据见表1。大流行期间个体的状态焦虑水平明显高于基线水平(t=-2.584,P=0.014),提示新冠疫情对个体的心理健康状态产生了一定影响。

表1 基线与COVID-19大流行期间随访的参与者基本资料和心理量表数据

2．基线杏仁核亚区体积与COVID-19大流行前后焦虑水平及变化率的关系

混合效应模型分析发现,杏仁核的左侧中央核(F=6.197,P=0.018)和内侧核(F=6.753,P=0.014)亚区体积与疫情大流行焦虑水平变化率显著相关(表2,图2),表现为基线中央核和内侧核亚区体积越大,疫情期间焦虑水平变化越小。未发现其他杏仁核亚区与焦虑水平的显著关系。另外,上述杏仁核亚区体积与焦虑得分变化率的关系只在女性个体中观察到(中央核:t=-2.154,P=0.042;内侧核:t=-2.118,P=0.045),而在男性中未观察到显著关系(中央核:t=-0.357,P=0.736;内侧核:t=-1.083,P=0.328),见表3。

表2 杏仁核亚区体积与COVID-19大流行焦虑水平变化的关系

表3 基线杏仁核亚区体积与状态焦虑得分变化率之间关系的性别差异

图2 COVID-19大流行前后焦虑得分变化及与基线杏仁核亚区体积的关系。a)大流行期间与基线状态焦虑得分变化散点图;b)大流行期间与基线状态焦虑得分变化率与左侧杏仁核中央核体积的相关性;c)大流行期间与基线状态焦虑得分变化率与内侧核亚区体积的相关性(控制了性别、年龄、教育年限、颅内总容量、随访与基线间隔时间、间隔期间是否发生学业、工作及生活变动、是否发生重大事件或遭遇重大创伤)。

讨 论

新冠肺炎疫情的迅速蔓延对公众的心理健康产生了重要影响,尤其是普遍增加了公众的心理焦虑。本研究探讨了COVID-19疫情大流行前后个体的焦虑水平变化情况,以及基线杏仁核亚区体积与大流行前后焦虑反应的关系。研究发现,疫情大流行期间个体的焦虑程度较疫情爆发之前明显增大。基线杏仁核的左侧中央核和内侧核亚区体积与大流行前后焦虑反应性变化显著相关,且这一关系在女性个体中更为显著。本研究为基线神经结构预测COVID-19大流行期间的焦虑水平变化提供了新的认识,有助于识别焦虑相关的神经标志物,并在全球健康危机这一背景下为特定的心理干预和临床实践提供帮助。

通过比较COVID-19大流行前后个体的焦虑得分,我们发现大流行期间人们的焦虑感明显增加,主要是状态焦虑条目。状态焦虑量表主要评估参与者过去一周的感受,表明新冠肺炎疫情爆发所引起的长期居家或隔离的不确定性等加剧了公众的近期焦虑,一定程度上对公众的心理健康产生了负面影响。这与之前的研究结果一致[21]。有研究证实,感染新冠病毒肺炎患者中大约有20%的患者在三个月内确诊患有焦虑等精神疾病[22]。社会隔离会影响大脑基因表达,并破坏大脑发育[23]。COVID-19这场全球健康危机与日常焦虑相比可能具有更高的生态效度,对个体的心理健康更易产生不利影响。这也提示,疫情大流行引起的公众心理健康问题需要给予持续的关注并进行一定的干预。

基于结构磁共振分析显示,基线杏仁核亚区体积与大流行期间个体的焦虑反应变化相关,表现为基线左侧中央核和内侧核亚区体积越大,面对新冠疫情大流行时的状态焦虑变化率越小,即心理焦虑水平变化受到疫情的影响越小。这与之前的研究结果一致[24,25]。以往的神经影像学研究表明,杏仁核在焦虑行为中发挥着重要作用,杏仁核的结构和功能改变与焦虑、抑郁及多种认知功能的病理生理学过程有关[9,10,26]。但在这些研究中杏仁核通常被视为一个整体,且研究结果尚不一致[27,28]。越来越多的证据表明,杏仁核是一个在结构和功能上都非常复杂的异构体,每个亚区发挥着不同的作用[29]。它包含多个解剖分区,在认知和情感功能的调节中发挥不同的作用[30],其中中央内侧区是其最常见且重要的分区之一[31]。迄今为止,关于杏仁核特定亚区结构与焦虑水平的相关性研究尚为缺乏。在一项广泛性焦虑症患者的研究中,患者右侧中央内侧核亚区体积显著增加,同时中央内侧核的连接模式明显低于健康对照组[32]。一项针对儿童的研究表明,自我报告焦虑水平较高的儿童,其杏仁核体积较小。随着年龄的增长,杏仁核体积和焦虑之间的负相关逐渐减弱[33]。这与本研究结果一致,即基线左侧中央核和内侧核亚区体积与大流行前后的焦虑状态变化呈负性相关。表明杏仁核亚区中的中央核和内侧核在焦虑行为机制中起着关键作用。中央核亚区是杏仁核的信息输出部位[34],也是焦虑症神经环路的关键脑区[35]。它的谷氨酸活性被认为在焦虑行为中发挥了重要作用[36]。也有研究证明,可溶性环氧化物水解酶(sEH)参与调节焦虑行为的神经环路,而sEH表达于中央核神经元[37]。杏仁核内侧核是参与焦虑反应中神经肽P物质表达的关键脑区[38],而神经肽P物质与焦虑密切相关,该物质及其神经激肽-1 (NK1)受体已被认为是新的抗焦虑治疗的可能靶点。本研究从亚区角度为杏仁核调控焦虑反应提供了精细的结构基础,也进一步佐证了杏仁核中央核和内侧核亚区在焦虑障碍神经机制中起着重要作用。

本研究只在女性中观察到了杏仁核亚区体积与大流行相关的焦虑变化率的关系。这与现有研究一致,即COVID-19大流行对女性造成的压力和焦虑程度高于男性[39-41]。在COVID-19大流行期间,女性是公众焦虑程度增高的风险因素之一[42,43]。这可能是由于女性心理相对较脆弱和敏感,更易受到外部压力和被感染等不确定性因素的影响。这也提示,在后期的随访研究中需要对女性个体给予更多的关注和心理指导,以缓解新冠肺炎引起的心理困扰。

本研究存在一些局限性。首先,纳入的被试都是健康年轻人,可能无法代表普通大众的心理水平。在以后的研究中将会进一步评估一般人群及特定人群如一线医护人员等健康个体的预测效度。其次,研究对象样本量较小,可能会遗漏其他脑区结构或功能的一些显著结果。今后还需扩大样本量进行深入研究。最后,虽然我们具有严格的纳入标准以确保参与者没有精神疾病、重大身体健康问题或未确诊为COVID-19,但在大流行期间缺乏明确诊断可能会对结果的推断产生一些潜在影响。