国内现新“超级真菌”感染

牛荷

今年6月底，美国疾控中心出版的期刊《新发传染病》上的一项研究显示，2019年1月至2022年10月期间，中国北方某家医院发现19例患者感染名为东南亚念珠菌的真菌，该研究由复旦大学黄广华团队主导。

复旦大学生命科学学院特聘教授、附属华山医院感染科兼职教授黄广华接受《中国新闻周刊》采访时表示，现有研究发现的东南亚念珠菌比更广为人知的耳念珠菌的耐药性和传播力要强得多，今后可能成为院内感染的又一严重威胁。 “我们认为这是一种新的‘超级真菌。”黄广华说。

东南亚念珠菌并非首次发现。早在2016年，马来西亚和匈牙利的两名科学家，最先从菲律宾棉兰老岛的植物花卉上分离到这一新物种。此后，多国从血液、伤口等临床标本中分离出东南亚念珠菌，不过都来自于零星的散发病例。

中国工程院院士、上海长征医院皮肤性病与真菌病研究所所长廖万清在接受《中国新闻周刊》采访时表示，3年出现19例感染病例数量并不算少。目前他在临床中还未接触过东南亚念珠菌。这次引发感染的菌株都完整保存，具有很大临床意义和价值。廖万清表示，“遗憾的一点是，由于病人转院等问题，研究团队没有持续追踪到病例完整的治疗情况。这类真菌究竟会引发什么样的病症，还不太清楚。”

耳念珠菌的“表亲”

黄广华团队研究中涉及暴发性感染事件的19例患者，大部分为血液感染病例，其中男性17例，女性2例。出现感染的医院设有1个重症监护室（ICU）。19例感染病例中，11例来自ICU，4例来自神经科病房，4例来自医院内的其他科室。患者年龄范围为13～83岁，中位年龄63岁。

黄广华表示，最初，这家医院检测了发烧病人和有明显感染症状病人的病理样本，观察到多名病人的血常规和血清学检测异常，预测他们可能是真菌感染。随后，医院通过进一步检测、鉴定，发现了多名病人都有类似症状。

东南亚念珠菌、希木龙念珠菌以及耳念珠菌均属于同一类真菌分支。黄广华接受《中国新闻周刊》采访时表示，从进化角度来看，东南亚念珠菌与耳念珠菌的亲缘关系较近，是耳念珠菌的“表亲”。耳念珠菌是一种新发真菌病原体，能引起侵襲性感染，通常具有多重耐药、传播性强和血液感染病死率高等特征，因此，也被称为“超级真菌”。

自2009年日本出现首例耳念珠菌感染病例以来，耳念珠菌在全球快速传播。据黄广华了解，目前约50个国家已报道上万例相关感染病例，国内北京、辽宁、福建、香港和台湾等地已累计报道60例。

今年4月，由美国医师协会出版的知名医学期刊《内科学年鉴》发表的监测数据显示，截至2021年12月31日，美国共报告3270例耳念珠菌临床病例和7400余例筛查病例。该研究指出，临床病例增长的百分比每年都在增加，从2019年的44％增长到2021年的95％。2021年，该菌株筛查量和筛查病例分别增长80％以上和200％以上。

廖万清表示，自东南亚念珠菌2016年首次被发现以来，相关感染病例在全球范围内一直是散发状态，没出现过院内暴发感染的情况。这次在国内医院出现暴发感染，要警惕其可能会出现像耳念珠菌那样的大暴发。黄广华分析说，从分离出来的东南亚念珠菌的基因组序列来看，这19个病例极有可能来自同一感染源，不过，传播途径尚不清楚。

黄广华表示，19名患者中，一半以上的病例用了外周插入中心导管（PICC）。这些患者中，有的因发生车祸导致严重创伤，有的因脑部或肿瘤手术术后存在创伤，使用PICC长达数月甚至更久。“使用PICC导管可能是感染东南亚念珠菌的主要危险因素。”研究写道，这19例患者均使用PICC输送药物，并且7例患者的PICC导管尖端分离出该菌株。PICC能将各种药物直接输送到心脏附近的中心静脉处，避免刺激性药物对血管的损伤，通常用于需要长期输液、静脉使用刺激性药物等类型的患者。

黄广华解释称，PICC一般由聚氨酯或硅胶制成，细菌和真菌都偏好黏附在这类材料上。黏附上PICC后，细菌和真菌会逐渐在PICC表面形成生物膜，耐药性增强。抗生素和抗真菌药物，以及患者自身免疫细胞都很难将其清除。国外一些东南亚念珠菌的散发感染病例，与PICC导管的使用也有关系。他推测，至少一部分国外医院分离出的东南亚念珠菌，和他们这次分离出的菌株一样，具有强黏附性特征。黄广华分析说，这种黏附性，不仅利于该病原菌在环境与人、人与人间传播，还容易导致持续性感染。

黄广华团队分离出的东南亚念珠菌细胞电镜。图/受访者提供

美国疾控中心实验室培养皿中的耳念珠菌菌株。图/视觉中国

不是所有真菌都有东南亚念珠菌的强黏附性。黄广华表示，此次分离出的东南亚念珠菌的黏附性，强于白念珠菌、耳念珠菌等其他真菌，黏附到PICC后的生存时间更久。电镜下，东南亚念珠菌的几千个细胞甚至上万个细胞聚集在一起，另外两种真菌电镜下的细胞则是分散的。

黏附性强的真菌会调动所有细胞“团队作战”，从这一角度看，黏附性越强的病原菌感染患者的风险越高。在黄广华看来，对菌种而言，从单细胞“作战”到多细胞“团战”，这种变化或是由于菌种自身在进化过程中，发生了基因突变。黄广华称，耳念珠菌的黏附力强就是因为特定基因突变导致的。

黄广华表示，东南亚念珠菌能以医疗器械、门把手、温度计、血压计等为介质进行传播。除了PICC，外伤、高血压、癌症以及血液和肺部感染也是危险因素。

他分析说，对于有免疫缺陷的病人，尤其是HIV感染者或移植器官患者，一旦感染这类真菌，死亡风险较高。当时这19例病例中，可能因为身体创伤而感染，也可能因为这些患者的食物上沾染了东南亚念珠菌，或者患者本身免疫力低，真菌通过眼睛、鼻腔或导管等途径侵入体内。

东南亚念珠菌最早从植物花卉中分离出来，如今已成为可以感染人类的病原菌。在黄广华看来，这次引发医院感染的东南亚念珠菌来源不清，也无法确认其属于环境真菌还是人体共生菌。一般来说，要弄明白这些，可以通过追踪每个患者的旅游史或生活方式、生活环境等。他们团队计划后续再去当地采样，不过由于很多患者后续转院，溯源比较困难。

廖万清表示，该研究还可以进一步分析，比如将分离出的东南亚念珠菌进行动物实验研究，观察感染后的症状、治疗效果和死亡率等。

如何预防和应对？

关于东南亚念珠菌，国外已有病例报道。2022年6月，马来西亚大学医学院的一项研究中，一名患有后天性囊性肾病、原发性高血压和血脂异常的83岁男性因反复感染入院，接受长期抗生素治疗。住院第33天，从其外周静脉和PICC采集的样本中分离出东南亚念珠菌。

“据我们所知，这是第一例报告的人体东南亚念珠菌感染病例。该病例感染该菌株与PICC、长期使用广谱抗生素治疗以及患者自身的免疫力弱有关。”该研究写道，东南亚念珠菌是一种罕见念珠菌属物种，但值得关注，因为它被认为是一种多重耐药真菌。

2023年7月，发表于《检验医学年鉴》上的一项韩国团队的研究显示，该团队从一名4个月左右的婴儿身上，分离出东南亚念珠菌。该婴儿出生在菲律宾，出生后第25天，因反复发热、带血腹泻、腹胀等原因住院4次。在菲律宾反复住院期间，他接受了抗生素、输血和直肠灌洗液的治疗。之后被转移至韩国国立卫生大学儿科重症监护病房进一步治疗，最终患者情况有好转。

郭建是同济大学附属东方医院南院检验科副主任技师。他告诉《中国新闻周刊》，其所在医院是上海市细菌真菌耐药监测网和华东地区侵袭性真菌监测协作组的负责单位，进行真菌耐药监测相关工作已有10个年头。每季度，他们都会在华东地区收集各个监测网医院的菌株来复核确认，迄今并未发现有东南亚念珠菌。

东南亚念珠菌在健康人中并不常见。由于尚未报道详细的临床数据，东南亚念珠菌感染的发病机制和临床症状迄今很大程度上仍是未知。黄广华分析说，随着时间推移，这类真菌的毒性因子、入侵能力、黏附性、耐药性都在进化。

东南亚念珠菌对唑类等抗真菌药物具有耐药性。多项研究显示，东南亚念珠菌所属分支真菌引起的感染在临床环境中变得越来越频繁。前述《内科学年鉴》的研究显示，2019～2021年，美国17个州先后发现耳念珠菌病例。2021年，对棘白菌素耐药的耳念珠菌病例数约为前两年的3倍。棘白菌素是治疗侵袭性念珠菌感染的一线抗真菌药物。

2022年10月，世卫组织列出了19种构成最大公共卫生风险的真菌，并根据真菌病原体的优先级将其分为最高优先级、高优先级和中優先级三类。其中，耳念珠菌和白色念珠菌均被列入最高优先级的真菌病原体。

“具有抗药性的真菌‘每年直接导致127万人死亡，间接导致约495万人死亡，这足以体现真菌感染的潜在威胁规模之大。”世卫组织指出。世卫组织称，令人担忧的是，目前无法快速敏锐地诊断出大多数的真菌病原体，而且在全球范围内，大多数人无法获取或负担得起现有的抗真菌药物。

可用于真菌治疗的药物并不多。与细菌或病毒相比，真菌是更复杂的生物体，因此，抗生素等抗细菌类药物通常对真菌无效。世卫组织曾于2022年10月指出，目前人类只有四类抗真菌药物可用。“很少有药企愿意投入研发抗真菌药。和细菌、病毒的基础研究相比，真菌的基础研究体量和抗真菌药物的市场规模都要小很多。”黄广华表示。

黄广华团队的研究中，分离到的东南亚念珠菌均对多种临床一线药物具有非常高的耐受性。此外，由于检测条件有限和医生经验等原因，真菌感染的早期诊率并不高，也会出现误诊。

郭建告诉《中国新闻周刊》，感染细菌后，人体白细胞等炎症指标能很明显测出，容易对症药物治疗。相对而言，目前真菌感染早期诊断的有效性较低，这也影响了后续的精准用药。此外，抗真菌药物种类有限，给真菌感染后的诊断和治疗带来很大挑战。郭建所在的检验科，已尝试使用新的分子诊断方法和药敏试验，来提高真菌感染诊断的灵敏度和特异性。

在廖万清看来，黄广华团队此次发现的东南亚念珠菌感染，其他医院也可能存在，但受限于检测条件或医院重视程度等原因或存在漏检。“一般发烧5天以上，用各种抗细菌药均无效的患者，很可能是感染了真菌，要尽早筛查。”他建议。

在黄广华团队的前述研究中，大多数病例发现于2019年，2020年1月至2022年1月，仅出现2例感染病例。“仅2019年一年就发现12例感染病例。”黄广华提到，当时他们团队和医院相关人员沟通，了解到由于疫情原因，医院2020年后很重视院感防控，所有人进入医院需要戴口罩、做好手部消毒，同时院内消毒很频繁。黄广华表示，新冠大流行期间，该医院实施了全面加强的卫生措施，显着降低了总体感染率。研究结果表明，通过加强消毒等方法可以预防该菌株的传播。

廖万清表示，所有的真菌感染都可以预防和治疗，关键在于精准治疗。比如，感染早期就能及时发现，当感染还没扩散至全身，治疗效果比较好。不同菌株，应对策略也各有差异。比如针对东南亚念珠菌或耳念珠菌，除了抗真菌药，其他支持疗法也要使用。真菌感染患者往往不是单一的真菌感染，大多数人有其他基础疾病或本身就是重症疾病的患者，营养支持、重症患者的呼吸机支持等都要跟上。

黄广华建议，一旦发现东南亚念珠菌感染，要及时将感染患者转移至隔离病房、报告院感和真菌病监测部门，对病房所有患者和医务人员进行主动筛查，相关部门制定监测和防控预案。同时，及时进行环境监测，按要求对病房、医疗器械和病房其他设施消毒，预防聚集性感染事件。此外，患者出院前，应进行终末消毒。