戈舍瑞林缓释植入剂辅助腹腔镜手术治疗重度子宫内膜异位症伴发不孕症患者的疗效

刘源 朱燕 郭中林

（1.信阳职业技术学院附属医院妇产科，河南 信阳 464000；2.信阳市中心医院妇产科，河南 信阳464000）

子宫内膜异位症（Endometriosis，EMT）属临床常见病症，好发于育龄期女性，临床以痛经、慢性盆腔痛、性交痛为主要表现，且多合并不孕症。轻症、无症状且无生育需求的患者，可行期待治疗；有一定临床症状、且近期有生育需求，首选药物治疗，药物治疗效果不佳或症状较重的患者可以行保留生育功能的手术治疗[1-3]。腹腔镜手术是临床针对重度EMT伴发不孕症患者常用治疗术式，具有微创、术中出血量较少、术后康复快等有点，可有效缓解病情，但术后易复发[4]。研究指出，药物辅助手术治疗重度EMT伴发不孕症患者有助于降低术后复发风险[5]。孕三烯酮是一种常用的短期避孕药，具有显著抗孕激素、雌激素活性作用[6]。戈舍瑞林是一种促性腺激素释放激素激动剂缓释剂,可有效促进机体释放足够的促性腺激素,降低患者性激素水平，改善机体的炎性状态，提升妊娠率[7]。基于此，我们研究了戈舍瑞林缓释植入剂辅助腹腔镜治疗重度EMT伴发不孕症的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医学伦理会审批通过。选取2020年2月～2021年3月我院收治的108例重度EMT伴发不孕症患者作为研究对象。根据腹腔镜术后采取的药物治疗方案不同，将所有患者分为戈舍瑞林联合孕三烯酮组和孕三烯酮组，各54例。戈舍瑞林联合孕三烯酮组年龄25～41岁，平均年龄30.43±2.81岁；病程1～5 y，平均3.03±0.64 y；美国生育协会修正分期法（The revised American Fertility Society Classification，r-AFS）分期：Ⅲ期46例，Ⅳ期8例。孕三烯酮组年龄24～40岁，平均年龄29.94±2.86岁；病程1～4 y，平均2.89±0.60 y；r-AFS分期：Ⅲ期44例，Ⅳ期10例。两组患者一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：符合EMT相关诊断标准[8]；r-AFS分期均为Ⅲ～Ⅳ期，属于重度患者；基本生命体征稳定；伴痛经、慢性盆腔痛、性交痛症状；造影检查提示输卵管性不孕；患者同意本研究采用手术治疗和药物治疗方案，签署知情同意书；有生育需求。排除标准：甲状腺功能亢进者；伴子宫肌瘤者；抑郁、焦虑、认知障碍者；依从性差者；严重器质性病症者；凝血功能异常者；过敏体质者；自身免疫性病症者；近3 m激素治疗史者；既往手术治疗史者；内分泌紊乱者；不接受随访者。

1.2 方法

两组患者入院后均进行腹腔镜手术，探查盆腔情况，分离并解除粘连组织，电凝异位病灶；对于伞端闭锁或输卵管粘连者，进行造口或卵管整形，恢复解剖位置；对于输卵管梗阻者，进行输卵管疏通术；以生理盐水冲洗盆腔；术毕，予以抗感染、止痛等治疗。

孕三烯酮组患者于术后第1 d开始口服孕三烯酮（规格：2.5 mg·粒-1， 华润紫竹药业有限公司，国药准字：H19980020）2.5 mg·次-1，2次·w-1。

戈舍瑞林联合孕三烯酮组患者在孕三烯酮组的基础上，于术后第1 d开始皮下注射醋酸戈舍瑞林缓释植入剂（规格：3.6 mg·支-1，英国AstraZeneca UK Limited，批准文号：J20160259）3.6 mg·次-1，1次·m-1。

治疗3 m后，比较两组总有效率和不良反应。比较治疗前、治疗3 m后两组患者的性激素水平、炎性因子水平和血管内皮功能。比较治疗后随访1 y内的妊娠情况。

1.3 观察指标

1.3.1 总有效率

痛经、慢性盆腔痛、性交痛等消失，超声检查提示无包块为痊愈；临床症状明显缓解，超声检查提示包块大小缩小（较治疗前）≥50%为好转；未及上述标准为无效。痊愈、好转计入总有效率。

1.3.2 性激素水平

取患者空腹状态下6 mL静脉血，3000 rpm离心20 min，留取上层血清备用。全自动生化分析仪（BS-350E）测定两组卵泡刺激素（Folliclestimulating hormone，FSH）、雌二醇（Estradiol，E2）、黄体生成激素（Luteinizing hormone，LH）水平。

1.3.3 炎性因子水平

取患者空腹状态下6 mL静脉血，3000 rpm离心20 min，留取上层血清备用。酶联免疫吸附法测定患者血清白细胞介素-6（Interleukin，IL-6）、白细胞介素-8（Interleukin，IL-8）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平。

1.3.4 血管内皮功能

取患者空腹状态下6 mL静脉血，3000 rpm离心20 min，留取上层血清备用。全自动酶标仪（Freedom Evolyzer 2150）测定患者血清血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管生成素受体（Tyrosine kinase with immunoglobulin and epidermal growth factor homology domains，Tie）、血管生成素（Angiopoietin，Ang）水平。

1.3.5 不良反应和妊娠情况

统计治疗期间两组患者不良反应发生情况，主要不良反应包括：体重增加、痤疮阴道出血、肝功能异常，并计算不良反应发生率。统计治疗后随访1 y内的妊娠情况。

1.4 统计学分析

所有数据采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料以均数标准差（±SD）表示，采用t检验；计数资料以例数（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组总有效率对比

治疗3 m后，戈舍瑞林联合孕三烯酮组总有效率明显高于孕三烯酮组（P＜0.05），见表1。

表1 两组总有效率对比（例（%），n=54）

2.2 两组性激素指标对比

治疗前，两组血清E2、FSH、LH水平无明显差异（P＞0.05）。治疗3 m后，两组血清E2、FSH、LH水平均明显低于治疗前（P＜0.05），且戈舍瑞林联合孕三烯酮组明显低于孕三烯酮组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前、治疗3个月后性激素指标对比（±SD，n=54）

表2 两组治疗前、治疗3个月后性激素指标对比（±SD，n=54）

注：与治疗前对比，aP＜0.05；与孕三烯酮组比较，bP＜0.05。

组别 E2(pmol·L-1) FSH(U·L-1) LH(U·L-1)治疗前 治疗3 m后 治疗前 治疗3 m后 治疗前 治疗3 m后孕三烯酮组 71.36±4.72 50.25±3.21a 8.03±1.94 6.45±1.38a 7.85±2.47 2.50±1.20a戈舍瑞林联合孕三烯酮组 72.58±4.89 46.47±3.06ab 8.52±2.03 5.23±1.01ab 8.36±2.52 2.03±1.07ab

2.3 两组炎性因子指标对比

治疗前，两组血清IL-6、IL-8、CRP水平无明显差异（P＞0.05）。治疗3 m后，两组血清IL-6、IL-8、CRP水平均明显低于治疗前（P＜0.05），且戈舍瑞林联合孕三烯酮组明显低于孕三烯酮组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前、治疗3个月后炎性因子指标对比（±SD，n=54）

表3 两组治疗前、治疗3个月后炎性因子指标对比（±SD，n=54）

注：与治疗前对比，aP＜0.05；与孕三烯酮组比较，bP＜0.05。

组别 IL-8(ng·L-1) IL-6(ng·L-1) CRP(mg·L-1)治疗前 治疗3 m后 治疗前 治疗3 m后 治疗前 治疗3 m后孕三烯酮组 43.94±6.86 21.19±5.43a 34.66±7.47 14.57±4.43a 16.42±4.57 5.94±1.10a戈舍瑞林联合孕三烯酮组 45.02±6.94 18.08±4.25ab 36.71±7.83 12.24±4.25ab 17.88±4.71 4.73±1.04ab

2.4 两组血管内皮功能指标对比

治疗前，两组血清VEGF、Tie、Tie水平无明显差异（P＞0.05）；治疗3 m后，两组血清VEGF、Tie、Ang水平均明显低于治疗前（P＜0.05），且瑞林组血清明显低于孕三烯酮组（P＜0.05），表4。

表4 两组治疗前、治疗3个月后血清血管内皮功能指标对比（±SD，n=54）

表4 两组治疗前、治疗3个月后血清血管内皮功能指标对比（±SD，n=54）

注：与治疗前对比，aP＜0.05；与孕三烯酮组比较，bP＜0.05。

组别 VEGF(mg·L-1) Tie(mg·L-1) Ang(mg·L-1)治疗前 治疗3 m后 治疗前 治疗3 m后 治疗前 治疗3 m后孕三烯酮组 2.31±0.60 1.42±0.35a 32.96±6.17 24.59±4.54a 4.77±1.24 1.62±0.44a戈舍瑞林联合孕三烯酮组 2.23±0.68 1.07±0.24ab 34.03±6.22 21.31±4.30ab 4.34±1.21 1.33±0.32ab

2.5 两组不良反应、妊娠情况发生率对比

治疗期间，孕三烯酮组发生体重增加1例，痤疮2例，阴道出血1例，不良反应发生率为7.41%（4/54）；戈舍瑞林联合孕三烯酮组发生重增加2例，痤疮1例，阴道出血2例，肝功能异常1例，不良反应发生率为11.11%（6/54），两组不良反应总发生率无明显差异（χ2=0.441，P＞0.05）。治疗后随访1 y，戈舍瑞林联合孕三烯酮组的妊娠率为72.22%（39/54），孕三烯酮组为50.00%（27/54），戈舍瑞林联合孕三烯酮组的妊娠率明显高于孕三烯酮组（χ2=5.610，P＜0.05）。

3 讨论

EMT属妇科常见疾病之一，可致使机体卵泡、腹腔微环境发生变化，甚至可造成盆腔解剖结构改变，从而影响患者受孕[9]。

通过宫腹腔镜手术治疗重度EMT伴发不孕症患者虽能清除大部分异位病灶，但难以彻底清除残存子宫碎片及浸润较深病灶，以致术后复发率偏高[10]。因此，临床需积极优化治疗方案，以提升整体治疗效果，降低术后复发风险。孕三烯酮属人工合成三烯19去甲甾类化合物，其一方面可降低性激素与雌激素结合球蛋白表达，抑制机体排卵，另一方面可改变子宫内膜形态及宫颈粘液状态，抑制内膜细胞增殖、分化，改善盆腹腔微环境，促使EMT病灶细胞退化、失活及萎缩，从而达到治疗目的[11]。但单用孕三烯酮治疗，对部分患者的疗效有限，且对患者妊娠率的提高有限。戈舍瑞林缓释植入剂辅助用于重度EMT伴发不孕症患者的治疗可有效提升疗效，调节机体性激素水平[12]。本研究统计结果显示，治疗3 m后，戈舍瑞林联合孕三烯酮组总有效率高于孕三烯酮组；戈舍瑞林联合孕三烯酮组血清E2、FSH、LH水平低于孕三烯酮组。可见，重度EMT伴发不孕症患者腹腔镜手术后，可显著提高疗效，有效下调性激素水平。相关研究指出，血清IL-6、IL-8、CRP、VEGF、Tie、Ang于EMT患者机体呈高表达状态，可促进异位病灶发生、发展[13]。CRP主要自肝脏合成，为早期炎性标志物，IL-6是机体出现炎性反应的重要介质，可介导机体免疫及炎症反应，而IL-8可促进机体多种炎性因子分泌，加重患者病情[14]。VEGF对血管内皮细胞增生、血管生成具有促进作用，同时能增强血管通透性，为高度血管化基质形成提供优良条件，当机体VEGF与Ang-2同时存在时，可促进血管重构及毛细血管内皮细胞增值，Tie-2具有维持血管成熟、稳定作用，其能结合机体Ang-2，发挥生物学效应，促进新生血管形成[15]。故调下血清IL-6、IL-8、CRP、VEGF、Tie、Ang水平对抑制疾病进展、改善患者病情具有积极意义。本研究数据显示，治疗3 m后，两组血清IL-6、IL-8、CRP、VEGF、Tie、Ang水平均低于治疗前，戈舍瑞林联合孕三烯酮组血清IL-6、IL-8、CRP、VEGF、Tie、Ang水平均低于孕三烯酮组。由此佐证，应用孕三烯酮辅助治疗重度EMT伴发不孕症患者能有效缓解机体炎性反应，改善血管内皮功能，抑制异位病灶发生、发展，但联合戈舍瑞林缓释植入剂辅助治疗的效果更好。且本文结果还证实，治疗期间，两组不良反应总发生率比较，无显著差异；治疗后随访1 y，戈舍瑞林联合孕三烯酮组的妊娠率高于孕三烯酮组。这提示，相较于单用孕三烯酮辅助宫腹腔镜手术治疗重度EMT伴发不孕症患者，应用戈舍瑞林缓释植入剂联合辅助治疗，更有助于提升妊娠率，且并未显著增加不良反应，安全性较好。综上，与单用孕三烯酮辅助治疗相比，戈舍瑞林缓释植入剂联合辅助腹腔镜手术对重度EMT伴发不孕症患者的疗效更好，能更好地调节性激素水平和血管内皮功能相关指标，减轻机体的炎性反应，能显著提升患者治疗后1 y的妊娠率，安全性较高。