达格列净联合阿托伐他汀治疗糖尿病心肌病疗效及对患者Klotho和心室重构的影响

梁 蒙,杨 雀,陈伟国,常 盼

(西安医学院第二附属医院心血管内科,陕西 西安 710038)

调查显示,2019年糖尿病在全球的发病人数约有4.63亿,其中我国糖尿病患者达1.3亿[1]。研究发现,糖尿病患者长期高血糖水平能够通过增强机体氧化应激反应等机制,导致心肌微循环障碍、心肌纤维化改变、心室壁弹性下降等病理性改变,进而影响心脏收缩和舒张功能,促使糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy,DCM)的发生[2]。DCM起病隐匿,患者在临床中常表现为乏力、胸闷、运动耐量下降等不典型症状,不及时治疗,可逐渐进展为心力衰竭、心律失常等,增加病死风险[3]。目前对DCM的治疗主要通过强心、利尿等药物进行,但是疗效有限。阿托伐他汀属于常用的降脂药物,研究发现,阿托伐他汀可通过活性氧等相关通路明显改善DCM大鼠的心功能[4]。目前认为,达格列净不仅能够通过对钠-葡萄糖共转运蛋白2(Sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)的抑制作用,阻碍肾脏对葡萄糖的重吸收,达到降低机体血糖水平的效果,还具有改善心功能的作用[5]。也有研究发现,达格列净应用于糖尿病合并心力衰竭患者,能够明显改善心室重构,促进患者心功能的恢复[6]。Klotho属于抗衰老基因,有研究发现,Klotho可参与至糖尿病患者DCM的发展过程中,且与患者机体氧化应激反应明显相关[7]。但是目前关于达格列净联合阿托伐他汀治疗DCM的疗效及对患者Klotho和心室重构影响的研究较少。现因此本研究纳入DCM患者86例,对此进行了分析,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年9月至2022年6月于西安医学院第二附属医院就诊的86例DCM患者,随机数字表法进行分组,包括常规组(43例)和达格列净组(43例)。常规组男24例,女19例,病程3～12年,平均(7.14±2.96)年;年龄42～71岁,平均(54.21±8.73)岁;心功能分级Ⅲ级22例,Ⅳ级21例。达格列净组男23例,女20例,病程3～14年,平均(7.65±2.90)年;年龄41～70岁,平均(53.14±8.22)岁;心功能分级Ⅲ级25例,Ⅳ级18例。两组一般资料比较差异无统计学意义(均P>0.05),具有可比性。本研究通过本院伦理委员会审查。病例纳入标准:心功能分级Ⅲ-Ⅳ级;良好的治疗依从性;符合DCM诊断标准[8];资料齐全。排除标准:1型糖尿病;肝肾等其他脏器功能不全;甲状腺功能减退等内分泌系统疾病;恶性肿瘤;感染性疾病;心脏瓣膜病等其他心脏疾病;高血压等其他因素所致的心肌病;近期钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂服用史;自身免疫性疾病;未签署知情同意书。

1.2 治疗方法 常规组和达格列净组均治疗6个月。常规组患者在强心等常规治疗基础上使用阿托伐他汀(国药准字H20051408),20 mg/次,1次/d。达格列净组在常规组基础上联合应用达格列净(国药准字J20170040),5 mg/次,1次/d。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评价[9]标准:显效为治疗后,患者乏力等临床症状明显改善,心功能分级下降≥2级;有效为治疗后,患者乏力等临床症状有所好转,心功能分级下降1级;无效为治疗后,患者乏力等临床症状和心功能分级未见改善,或者加重。治疗总有效为显效+有效。

1.3.2 心肌纤维化和氧化应激指标:分别于治疗前后,抽取两组空腹静脉血5 ml,使用ELISA法测定心肌纤维化指标和氧化应激指标。包括基质金属蛋白酶组织抑制因子-1(Tissue inhibitor of metralloproteinase-1,TIMP-1)、基质金属蛋白酶-2(Matrix metralloproteinase-2,MMP-2)、可溶性生长刺激表达基因2蛋白(Soluble growth stimulation expressed gene 2,sST2)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(Malondialdehyde,MDA)水平以及Klotho mRNA表达情况。TIMP-1、MMP-2、sST2、SOD、MDA水平均使用ELISA法测定。Klotho mRNA使用实时荧光定量PCR法测定,检测结果使用2-ΔΔCT表示。检测试剂盒均由武汉赛培生物公司提供。

1.3.3 心室重构:分别于治疗前后,使用日本东芝Aplio500彩色超声诊断仪进行检测,记录两组患者右心室收缩末容积(Right ventricular end systolic volume,RVESV)、左心室后壁厚度(Left ventricular posterior wall thickness,LVPW)以及左心室重构指数(LEFT Ventricular Remodeling index,LVRI)。

2 结 果

2.1 两组疗效比较 达格列净组的治疗有效率明显优于常规组(P<0.05),见表1。

表1 两组疗效比较[例(%)]

2.2 两组治疗前后心肌纤维化指标比较 治疗后,达格列净组和常规组的TIMP-1、sST2均下降,MMP-2增加,其中达格列净组各指标均优于常规组,差异具有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后心肌纤维化指标比较(μg/L)

2.3 两组治疗前后氧化应激指标比较 治疗后,达格列净组和常规组的SOD、Klotho mRNA均增加,MDA下降,其中达格列净组各指标均优于常规组,差异具有统计学意义(均P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后氧化应激指标比较

2.4 两组治疗前后心室重构指标比较 治疗后,达格列净组和常规组的RVESV、LVPW、LVRI均下降,其中达格列净组各指标均优于常规组,差异具有统计学意义(均P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后心室重构指标比较

3 讨 论

DCM的发生机制较为复杂,研究发现,糖尿病患者机体对葡萄糖的利用受限,使心肌细胞供能方式向饱和脂肪酸的β氧化转变,影响腺嘌呤核苷三磷酸(Adenosine triphosphate,ATP)的合成,导致神经酰胺等的过度表达,进一步促使胰岛素代谢异常,NO释放障碍,钙离子敏感性加强,进而使心肌细胞氧化应激反应加剧,促使心脏功能异常和心肌纤维化的发生,导致DCM的发生和发展[10]。目前临床中对DCM并无特异性治疗方法,其中研究发现,阿托伐他汀应用于DCM治疗中,能够有效改善患者心脏舒张功能[11];达格列净降糖效果稳定、不良反应少,且对心血管可产生一定的保护效果。通过明确达格列净联合阿托伐他汀对DCM的疗效,可为DCM患者的治疗提供相关依据。

本研究发现,达格列净组治疗有效率明显优于常规组,这可能是由于与常规组相比,达格列净组中达格列净的应用能够抑制肾脏对葡萄糖的重吸收,使肾糖阈降低,糖超载减轻,高血糖对心肌细胞的毒性作用下降;可有助于机体对尿钠的排泄,减轻水钠潴留,使血容量下降,心脏负荷减轻,进而促使患者心功能和乏力等临床症状均得以明显改善[12]。目前认为,多种心肌纤维化指标与DCM的进展相关,其中MMP-2由肾脏表达,对多种细胞外基质均具有降解作用,TIMP-1能够对MMP-2的生理作用产生有效的抑制效果,sST2属于促纤维化相关活性因子[13]。本研究发现,治疗后两组的TIMP-1、MMP-2、sST2均发生明显改善,其中达格列净组改善更明显。这可能是由于阿托伐他汀能够通过活化心肌组织中过氧化酶增殖物激活受体γ,抑制糖基化终末产物在心肌的累积,进而降低成纤维细胞等的增殖,改善心肌纤维化[14]。在此基础上,达格列净能够通过提高MARK通路活性,减少心肌细胞凋亡,并可通过激活STAT3通路,促使M2型巨噬细胞的生成,进而有助于降低炎症因子水平,促进心肌组织修复,抑制心肌纤维化改变,使心肌纤维化指标得到进一步改善[15]。

SOD属于抗氧化物质,可通过对自由基的清除减轻机体的氧化损伤;MDA属于脂质过氧化物,可促使细胞的氧化损伤[16]。目前认为,Klotho能够通过特异性转录因子叉头框蛋白O1等相关通路,清除过氧化物、减轻机体氧化应激反应[17]。本研究发现,治疗后两组的SOD、MDA、Klotho mRNA表达均发生明显改善,其中达格列净组改善更明显。这可能是由于阿托伐他汀能够有效改善血管内皮损伤,降低机体氧自由基水平,增加NO的活性,减轻机体氧化应激反应[18]。糖尿病患者机体中高水平的酮体可增强心肌氧化应激反应,达格列净能够有效降低酮体水平,改善心肌供能方式,提高ATP能量供应比例;可通过阻碍肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能,促使NO的合成和释放,促进血管扩张,减轻血管内皮损伤,进一步改善机体氧化应激指标[19]。DCM患者的常见病理性改变即为心肌重构,本研究发现,治疗后两组的RVESV、LVPW以及LVRI均得到明显改善,其中达格列净组患者心肌重构指标改善程度更佳。这可能是由于达格列净的应用有助于改善血糖代谢紊乱,减轻高血糖对心肌微循环的损害,抑制动脉粥样硬化等的发生,进而有助于左心室压力的缓解;可抑制心外膜脂肪蓄积,下调炎症因子的表达,减轻心肌炎症损伤,抑制心肌细胞肥大,进而达到改善心肌重构的效果[20]。

综上所述,达格列净联合阿托伐他汀能够有效提高对DCM的疗效,改善心肌纤维化,上调Klotho表达,抑制心室重构。